Short-QT-Syndrom(SQT): Schaffung, phänotypischer und molekulare Charakterisierung transgener Kaninchenmodelle für das SQT1 und 2 und Analyse beta-adrenerger Modulation der Short-QT-Mutationen.

Angeborene mogene Erkrankungen sind eine häufige Ursache des plötzlichen Herztods junger Menschen.电离室的电离室可导致功能丧失性突变，这是一种心律失常时复极化的逆转，或在随后的几年中，也可通过复极化的激动和QT-逆转以及再极化的恢复性钾通道中的功能获得性突变。长QT综合征与短QT综合征（SQTS）的相似性是心电图QT间期缩短的病理基础。Betroffene Patienten zeigen neben ventrikulären Arrhythmien and plötzlichem Herztod häufig auch Vorhofflimmern. Die Ursache der Arrhythmogenität ist noch unklar，vermutlich liegt neben der Verkürzung der Refraktärperioden auch eine erhöhte Dispersion der Repolarisation or der eine Reduktion der Repolarisationsreserve zu Grunde.在本研究中，我们计划对SQT-1和SQT-2的第一代转基因Kaninchen进行识别和表型特征分析，并使用Ziel、Trigger识别心律失常发生的机制。在我们的研究中，交感神经系统与LQTS一样，在心律失常发生中起着重要作用，韦尔登刺激和肾上腺素受体阻滞对异源表达系统的影响是平行的。由Antragsteller kürzlich提出的长QT综合征的Kaninchenmodelle已经被证实，Kaninchen也是一种用于SQTS的通用模型，它也是韦尔登。我们研究了转基因SQT-Modellen在体内和体外心律失常发生中的作用，也研究了基因型特异性的治疗选择。

Angeborene arrhythmogene Erkrankungen sind eine häufige Ursache des plötzlichen Herztods junger Menschen. Erkrankungen der Ionenkanäle des Herzens können einerseits als loss-of-function Mutationen über eine Verlängerung der Repolarisation zu Arrhythmien führen, oder, wie in den letzten Jahren zunehmend erkannt, auch über gain-of-function Mutationen in repolarisierenden Kaliumkanälen durch eine Akzeleration der Repolarisation zur Aktionspotential- und QT-Verkürzung führen und den plötzlichen Herztod auslösen. Analog zum Long QT Syndrom wird dieses aufgrund des pathologisch kurzen QT-Intervalls im EKG als Short-QT Syndrom (SQTS) bezeichnet. Betroffene Patienten zeigen neben ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Herztod häufig auch Vorhofflimmern. Die Ursache der Arrhythmogenität ist noch unklar, vermutlich liegt neben der Verkürzung der Refraktärperioden auch eine erhöhte Dispersion der Repolarisation oder eine Reduktion der Repolarisationsreserve zu Grunde. In diesem Forschungsvorhaben planen wir die Schaffung und phänotypische Charakterisierung der ersten transgenen Kaninchen für das SQT-1 und 2, mit dem Ziel, arrhythmogene Trigger zu identifizieren und Mechanismen der Arrhythmogenese besser zu verstehen. Da wir vermuten, dass ähnlich wie beim LQTS, dem sympathischen Nervensystem eine besondere Rolle in der Arrhythmogenese zukommt, werden wir parallel der Einfluss ß-adrenerger Stimulation und ß-adrenerger -Blockade auf zellulärer Ebene in einem heterologen Expressionssystem untersuchen. Die vom Antragsteller kürzlich publizierten ersten transgenen Kaninchenmodelle des Long-QT Syndroms lassen erwarten, dass Kaninchen ein geeignetes Modell auch für das SQTS sein werden. Wir erwarten von diesen transgenen SQT-Modellen wesentliche Einblicke in die Arrhythmogenese in vivo und in vitro, die auch in Zukunft genotyp-spezifische Therapieoptionen ermöglichen könnten.