Neue Strukturmotive zur Manipulation der Ladung und zur Einführung von Funktionalität im Rückgrat von DNA-Oligonucleotid-Analoga

通过对DNA-寡核苷酸进行中性结构修饰，可以使前消化道的消化道功能更好地保持酶的稳定性。通过天然产物的核苷化结构韦尔登，合成了用于实现Zielsetzung的Bausteine，其后续产物为核基-氨基氨基酸（Nucleosyl-Aminosauuren，NAA）韦尔登。Der Einbau dieser Modifikationen in DNA-Oligonucleotide soll über Phosphoramidit-Reagenzien for die Oligonucleotid-Synthese erfolgen，so das eine artifizielle Internucleotid-Verknüpfung als Träger positive Ladung bzw. einer reaktiven funktionellen Gruppe in maximum jeder zweiten Position des Oligonucleotid-Rückgrats zugänglich wäre. Die eigentlich polyanionischen Oligonucleotide könnten damit in zwitterionische Strukturen überführt韦尔登。因此，我们也将在韦尔登的聚合过程中对合成酶进行分析。Zunächst sollen die Ausculturekungen der Einführung einer or der mehrerer NAA-Modifikationen auf die Eigenschaften der resultierenden Oligonucleotide（Duplex-Stabilität，Selektivität der Nucleobasen-Erkennung，Stabilität gegenüber enzymatischem Abbau）untersucht韦尔登。在一个生物学相关的寡核苷酸测序实施韦尔登中，通过使用与miR-106 b相关的小RNA（miRNA）来检测潜在的反义-拮抗剂，从而实现了对多种NAA修饰的有效抑制。因此，DNA标记必须通过韦尔登的反应来实现，也可以通过合成miRNA拮抗剂来实现。Insgesamt sollen somit neue Strukturmotive für Oligonucleotid-Analoga etablert韦尔登，die für die Grundlagenforschung（Einfluss der Ladung im Oligonucleotid-Rückgrat）relevant sind，aber auch Potential für biomedizinische oder diagnosische Anwendungen artifizieller DNA besitzen.

Das übergeordnete Ziel des beantragten Vorhabens besteht in der Etablierung einer neuartigen strukturellen Modifikation von DNA-Oligonucleotiden, die eine gezielte und selektive Manipulation der Rückgrat-Ladung sowie die Funktionalisierung des Rückgrats bei verbesserter enzymatischer Stabilität ermöglichen soll. Als synthetische Bausteine für die Realisierung dieser Zielsetzung sollen durch Naturstoffe inspirierte nucleosidische Strukturen eingeführt werden, die nachfolgend als Nucleosyl-Aminosäuren (nucleosyl amino acids, NAA) bezeichnet werden. Der Einbau dieser Modifikationen in DNA-Oligonucleotide soll über dimere Phosphoramidit-Reagenzien für die Oligonucleotid-Synthese erfolgen, so das eine artifizielle Internucleotid-Verknüpfung als Träger einer positiven Ladung bzw. einer reaktiven funktionellen Gruppe in maximal jeder zweiten Position des Oligonucleotid-Rückgrats zugänglich wäre. Die eigentlich polyanionischen Oligonucleotide könnten damit in zwitterionische Strukturen überführt werden. Darüber hinaus wird auch ein Ansatz zur Synthese rein polykationischer DNA-Analoga bearbeitet werden. Zunächst sollen die Auswirkungen der Einführung einer oder mehrerer NAA-Modifikationen auf die Eigenschaften der resultierenden Oligonucleotide (Duplex-Stabilität, Selektivität der Nucleobasen-Erkennung, Stabilität gegenüber enzymatischem Abbau) untersucht werden. Die aufgrund der erhaltenen Ergebnisse vielversprechendste NAA-Modifikation soll anschließend in eine biologisch relevante Oligonucleotid-Sequenz implementiert werden, um auf diese Weise potentielle Antisense-Antagonisten der mit Krebs assoziierten microRNA (miRNA) miR-106b zu erhalten. Darüber hinaus soll die DNA-Markierung unter Ausnutzung der Reaktivität der NAA-Modifikation untersucht werden, welche auch zum Nachweis der Zellgängigkeit der synthetisierten miRNA-Antagonisten Verwendung finden soll. Insgesamt sollen somit neue Strukturmotive für Oligonucleotid-Analoga etabliert werden, die für die Grundlagenforschung (Einfluss der Ladung im Oligonucleotid-Rückgrat) relevant sind, aber auch Potential für biomedizinische oder diagnostische Anwendungen artifizieller DNA besitzen.