Molekulare Aufklärung anti-apoptotischer Signalwege in neutrophilen Granulozyten nach schwerem Trauma

在一个严重的创伤后，可能会出现一个嗜中性粒细胞（PMN）过度活化，导致一个系统性的Abwehrreaktion和多个器官变性。显然，PMN在创伤后的生存期延长了，因为调节机制还没有被完全理解。通过MAPK p38δ和GSK 3-a/B b磷酸化形成的抗血小板聚集蛋白Mcl-1和Bfl-1/A1（= A1），可诱导创伤患者PMN内的凋亡。这种高调节作用主要是为了提高促炎性细胞因子-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在血清中的作用。创伤后PMN中促炎性因子Zytokinen/GM-CSF、MAPK、抗凋亡蛋白等的作用是其抗凋亡的内在机制之一。这些结果可以作为炎症反应的分子病理生理学研究的基础，通过对Ziel的研究，发现了新的潜在的治疗“靶点”，以确定PMN-凋亡抵抗。

Nach einem schweren Trauma kommt es häufig zu einer Hyperaktivierung neutrophiler Granulozyten (PMN), gefolgt von einer systemischen Abwehrreaktion und multiplem Organversagen. Obwohl derzeit bekannt ist, dass PMN nach Trauma eine verlängerte Lebensdauer auf Grund eines gestörten programmierten Zelltods aufweisen, sind die regulatorischen Mechanismen noch weitgehend ungeklärt. Vorarbeiten weisen auf eine Hemmung der intrinsischen Apoptose in PMN von Traumapatienten hin, die mit erhöhten Mengen der anti-apoptotischen Proteine Mcl-1 und Bfl-1/A1 (= A1) sowie der phosphorylierten Formen der MAP-Kinasen (MAPK) p38δ und GSK3-a/b zusammenhängt. Diese Hochregulation ist zumindest teilweise auf erhöhte Mengen des proinflammatorischen Zytokins Granulozyten-Makrophagen Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) im Serum schwer verletzter Patienten zurückzuführen. Gegenstand des Antrages ist die Untersuchung der molekularen Zusammenhänge zwischen pro-inflammatorischen Zytokinen/GM-CSF, MAPK, antiapoptotische Proteine sowie intrinsischer Apoptoseresistenz in PMN nach schwerem Trauma. Die daraus resultierenden Erkenntnisse sollen zum besseren Allgemeinverständnis der molekularen Pathophysiologie von inflammatorischen Erkrankungen beitragen, mit dem langfristigen Ziel, neue potentiell therapeutische „Targets“ zur Überwindung der PMN-Apoptoseresistenz zu identifizieren.