NF-κB経路の異常による自己免疫疾患の病態解明

昨年のSLE症例に加えて、周期性発熱や炎症性腸疾患、自己免疫性疾患などを合併したRelA異常症の5家系6症例を新たに同定した。また、このRELA遺伝子変異が優性阻害効果を示すこと、さらには、6人の患者の全血から抽出したRNAを用いてqPCRを施行し、IFN signatureの検討を施行したところすべての患者においてType1 IFNの亢進が認められた。本年度は、この現象を詳細に解析するために、患者白血球を用いてシングルセルRNAシークエンス解析を行った。その結果、患者の骨髄系樹状細胞（mDC）と形質細胞様樹状細胞（pDC）において、TLR7の遺伝子発現が上昇していることが判明した。一方で、リンパ球や骨髄球細胞では、IRF7やMyD88の遺伝子発現の上昇が認めらた。IRF7はI型インターフェロン産生に必要な分子で、NFκB経路により制御されることが知られている。そのため優性阻害効果を持つRelA変異タンパク質が、TLR7やIRF7遺伝子の発現を強く誘導することでI型インターフェロンの亢進をきたすと考えられた。これらの結果をもとに、論文はすでに投稿しており、レビュアーのコメントを待っている状態である。これまでの研究成果は、学会発表（日本自己炎症・免疫不全症学会2022）を行い、患者検体のリクルートを継続している。最近新たに2家系2症例の紹介を受けており、そちらも同様に解析を継続していく。

昨年のSLE症例に加えて、周期性発熱や炎症性腸疾患、自己免疫性疾患などを合併したRelA異常症の5家系6症例を新たに同定した。また、このRELA遺伝子変異が優性阻害効果を示すこと、さらには、6人の患者の全血から抽出したRNAを用いてqPCRを施行し、IFN signatureの検討を施行したところすべての患者においてType1 IFNの亢進が認められた。本年度は、この現象を詳細に解析するために、患者白血球を用いてシングルセルRNAシークエンス解析を行った。その結果、患者の骨髄系樹状細胞（mDC）と形質細胞様樹状細胞（pDC）において、TLR7の遺伝子発現が上昇していることが判明した。一方で、リンパ球や骨髄球細胞では、IRF7やMyD88の遺伝子発現の上昇が認めらた。IRF7はI型インターフェロン産生に必要な分子で、NFκB経路により制御されることが知られている。そのため優性阻害効果を持つRelA変異タンパク質が、TLR7やIRF7遺伝子の発現を強く誘導することでI型インターフェロンの亢進をきたすと考えられた。これらの結果をもとに、論文はすでに投稿しており、レビュアーのコメントを待っている状態である。これまでの研究成果は、学会発表（日本自己炎症・免疫不全症学会2022）を行い、患者検体のリクルートを継続している。最近新たに2家系2症例の紹介を受けており、そちらも同様に解析を継続していく。