Development of precision medicine for malignant brain tumors

膠芽腫はあらゆる年齢に発生し、原発性脳腫瘍で最も多い腫瘍である。外科的摘出・放射線治療・化学療法などの集学的治療を行っても、腫瘍は再発し腫瘍死を免れない。平均生存期間は約1年で、ここ数十年目立った予後の改善がない難治性腫瘍のひとつである。この治療抵抗性の原因として、がん幹細胞の存在が提唱されている。がん幹細胞が少数でも残存してしまうことで、がん根治が困難となっているという概念である。私たちは、膠芽腫由来のがん幹細胞におけるがん特異的抗原（ネオアンチゲン）を探索するために、RNAシーケンスで網羅的に遺伝子発現を解析した。その結果、悪性腫瘍疾患において開発がすすめられている複数のネオアンチゲン（WT1，IL13Rα2，MAGEA3，MUC1）を同定した。従来のネオアンチゲンによる、脳腫瘍に対する免疫療法は患者の生存期間を延長しているが、根治には至っていない。その理由として、標的タンパク質の遺伝子が変異している場合は、がん幹細胞はネオアンチゲンを発現していない可能性がある。そこで同定したネオアンチゲンについて、遺伝子変異、スプライシングバリアント、融合遺伝子を解析した。しかし、これら4種の分子において、がん幹細胞に特異的な遺伝子変異は検出されなかった。従って、膠芽腫由来のがん幹細胞における遺伝子解析の探索範囲を広げた。その結果、新たに7種類のネオアンチゲンを見いだした。これらのネオアンチゲンは、膠芽腫の治療の標的になる可能性が示唆された。

膠芽腫はあらゆる年齢に発生し、原発性脳腫瘍で最も多い腫瘍である。外科的摘出・放射線治療・化学療法などの集学的治療を行っても、腫瘍は再発し腫瘍死を免れない。平均生存期間は約1年で、ここ数十年目立った予後の改善がない難治性腫瘍のひとつである。この治療抵抗性の原因として、がん幹細胞の存在が提唱されている。がん幹細胞が少数でも残存してしまうことで、がん根治が困難となっているという概念である。私たちは、膠芽腫由来のがん幹細胞におけるがん特異的抗原（ネオアンチゲン）を探索するために、RNAシーケンスで網羅的に遺伝子発現を解析した。その結果、悪性腫瘍疾患において開発がすすめられている複数のネオアンチゲン（WT1，IL13Rα2，MAGEA3，MUC1）を同定した。従来のネオアンチゲンによる、脳腫瘍に対する免疫療法は患者の生存期間を延長しているが、根治には至っていない。その理由として、標的タンパク質の遺伝子が変異している場合は、がん幹細胞はネオアンチゲンを発現していない可能性がある。そこで同定したネオアンチゲンについて、遺伝子変異、スプライシングバリアント、融合遺伝子を解析した。しかし、これら4種の分子において、がん幹細胞に特異的な遺伝子変異は検出されなかった。従って、膠芽腫由来のがん幹細胞における遺伝子解析の探索範囲を広げた。その結果、新たに7種類のネオアンチゲンを見いだした。これらのネオアンチゲンは、膠芽腫の治療の標的になる可能性が示唆された。