肥満環境におけるTh17/Tregバランスをコントロールする機能性脂質の同定

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本研究では、脂質代謝に焦点をあて、肥満環境におけるTh17/Tregバランスをコントロールする作用を持つ脂質を同定することを目的とした。これまでの研究でTh17細胞については脂質合成経路、Treg細胞については脂肪酸の取り込みから脂肪酸酸化の経路が必須であることを見出している。本年度は、Th17細胞分化を制御する特異的な脂質代謝産物の同定を中心に研究を行なった。ACC1は脂肪酸合成の律速酵素であるが、最上流に位置しているため、どの下流代謝物がTh17/Tregバランスを規定しているか定かではない。これまでの研究により、ACC1より下流で働いている酵素群のCRISPRスクリーニングによって5つの重要酵素を見出している。そのうち最下流で作用している脂質代謝酵素Pla2g12aをT細胞特異的に欠損させ、Th17細胞機能やin vivoでの自己免疫疾患病態への重要性について検討を行った。これまでの研究データと一致して、Pla2g12a欠損マウスではTh17細胞の分化も著しく抑制され、またTh17駆動性の自己免疫疾患であるEAEの病態スコアの改善が認められた。また、Pla2g12a欠損Th17細胞を用いてリピドミクス解析を行ったところ、昨年の研究によって我々が同定したRORgtの脂質リガンドLPE(1-18:1)が有意に低下していることが示されている。これらの成果について論文報告を行い、Sci ImmunolおよびPharmacol Ther誌に受理された。