Molekulare Induktionsmechanismen der dendritischen Zellreifung durch Neutrophil Extracellular Traps (NETs) bei WG

蛋白酶3（Proteinase 3，PR 3）在DC调节PAR-2表达并激活PAR-2的特征是DC诱导，在WG患者中通过Th 1-Antwort的诱导和自身免疫培养来控制。这一点很明显，就像PR 3诱导PAR-2的膜表达一样。我们认为PAR-2在DC中的表达是通过a）PR 3的内化，B）PR受体的相互作用（PRR，z.B. TLR）或噬菌体-Rezeptoren（MMR，DC-SIGN）mit PR 3和/或Bakterien bzw。mikrobiellen Bestandteilen（z.B. Proteasen），und/oder c）durch Vermittlung löslicher Mediatoren（z.B. IL-32）的结果。PR 3的内部化以及PR 3和PRR之间的相互作用。吞噬酶抑制剂韦尔登在体外对人DC和WG进行了研究。Ferner将分析PR-配体直接或间接与IL-32结合的PR 3-结合蛋白在PAR-2高表达（感染）中的表达。Die Ergebnisse sollen mit Hilfe von transgenen Mäusen，die ein definiertes Expressionsmuster für PRR bzw.吞噬酶抑制剂für ausgesuchte Zytokine defizient sind，in vitro und in vivo validiert韦尔登。Die Untersuchungsergebnisse eröffnen Perspektiven für frühinterventionelle therapeutische Optionen，z.B. PAR-2 blockierende Antikörper bei WG.

Eigene Untersuchungen zeigen, dass Proteinase 3 (PR3) zunächst die Expression von PAR-2 auf DC hochreguliert und danach PAR-2 aktiviert, was eine DC-Reifung induziert, die bei WG Patienten im Vergleich zu Kontrollen mit einer stärkeren Th1-Antwort einhergeht und möglicherweise Granutombildung und Autoimmunität begünstigt. Es ist unklar, wie PR3 die Membranexpression von PAR-2 induziert. Unsere Hypothesen sind, dass die PAR-2 Expression auf DC durch a) PR3-Internalisierung, b) Interaktion von Mustererkennungsrezeptoren (PRR, z.B. TLR) oder Phagozytose-Rezeptoren (MMR, DC-SIGN) mit PR3 und/oder Bakterien bzw. mikrobiellen Bestandteilen (z.B. Proteasen), und/oder c) durch Vermittlung löslicher Mediatoren (z.B. lL-32) erfolgt. Die Internalisierung von PR3 und die Interaktion zwischen PR3 und PRR bzw. Phagozytoserezeptoren werden in vitro auf humanen DC bei WG und Gesunden untersucht. Ferner wird analysiert, ob bakterielle PRR-Liganden direkt oder indirekt über IL-32 als PR3-bindendes Protein die Expression von PAR-2 hochregulieren („Infekttriggerung ). Die Ergebnisse sollen mit Hilfe von transgenen Mäusen, die ein definiertes Expressionsmuster für PRR bzw. Phagozytoserezeptoren aufweisen bzw. für ausgesuchte Zytokine defizient sind, in vitro und in vivo validiert werden. Die Untersuchungsergebnisse eröffnen Perspektiven für frühinterventionelle therapeutische Optionen, z.B. PAR-2 blockierende Antikörper bei WG.