Identification and functional characterization of neuroprotective signaling mechanisms and of target genes that mediate the selective resistance of neuronalcells against Alzheimer`s Disease-associated oxidative nerve cell death

阿尔茨海默氏病的病因是脑区的氧化损伤，神经退行性变是其中之一。在阿尔茨海默病的神经系统疾病中，氧化应激直接和间接通过聚集的淀粉样蛋白（A β）诱导。阿尔茨海默氏症患者的神经退行性变并不明显。一个地区的建筑物是通过选择性的脆弱性和选择性的抵抗力来实现的。神经元Zellen，抗氧化性Streptococcus，被认为是NF-κ B转录因子的一种明显的结构性激活，神经元Zellen的抗氧化性可以调节。NF-kB和其他信号机制韦尔登与神经保护作用密切相关。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的神经保护作用是通过刺激NF-κ B的活性来实现的。Die systematische Untersuchung induzierbarer intratzellulärer Signalmechanismen und neuronaler Zielgene，die Vulnerabilität von Nervenzellen modulieren，führt zur Identifizierung neuroprotektiver Gene. Das geplante Projekt umfaßt：（1）应用差异显示技术研究人神经母细胞瘤抗凋亡和抗氧化基因的表达（2）用cAMP/CREB和MAP-激酶对NF-kB和其他信号通路的作用进行研究，以验证Zellklone的选择性耐药;（3）分离神经保护基因Zielgene，通过IGF-1诱导韦尔登，差异显示，和（4）识别神经保护和多神经元中的Kandidatengene的功能特点，以及分析阿尔茨海默病患者死后脑组织中的表达。

Die Pathogenese der Alzheimer Krankheit ist begleitet von oxidativen Schäden in den Gehirnregionen, die von der Neurodegeneration betroffen sind. Oxidativer Streß direkt und indirekt induziert durch aggregiertes Amyloid ß Protein (Aß) wird in kausalen Zusammenhang gebracht mit dem in der Alzheimer Krankheit auftretenden Nervenzelltod. Die Neurodegeneration im Gehirn von Alzheimer Patienten ist nicht gleichmäßig verteilt. Einige Regionen des Gehirns zeichnen sich durch selektive Vulnerabilität, andere durch selektive Resistenz aus. Neuronale Zellen, die resistent gegen oxidativen Streß sind, besitzen eine stark erhöhte konstitutive Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-kB, der die Resistenz dieser neuronalen Zellen teilweise reguliert. NF-kB und andere zelluläre Signalmechanismen werden mit Neuroprotektion in Zusammenhang gebracht. Damit übereinstimmend ist die neuroprotektive Wirkung des Insulin-Like-Growth-Factor-1 (IGF-1), die ebenfalls durch die erhöhte konstitutive Aktivität von NF-kB vermittelt wird. Die systematische Untersuchung induzierbarer intrazellulärer Signalmechanismen und neuronaler Zielgene, die die Vulnerabilität von Nervenzellen modulieren, führt zur Identifizierung neuroprotektiver Gene. Das geplante Projekt umfaßt: (1) die Etablierung von Aß- und oxidativer Streß-resistenten humanen Neuroblastomzellen und die vergleichende Untersuchung des mRNA-Expressionsmusters durch Differential Display (resistent gegen sensitiv), (2) die Untersuchung der Rolle von NF-kB und anderen Signalwegen wie beispielsweise cAMP/CREB und MAP-Kinase bei der Vermittlung der selektiven Resistenz der etablierten Zellklone, (3) die Isolation neuroprotektiver Zielgene, die durch IGF-1 induziert werden, durch Differential Display, und (4) die funktionelle Charakterisierung der identifizierten Mechanismen der Neuroprotektion und der Kandidatengene in kultivierten Nervenzellen und die Analyse der Expression in verschiedenen Gehirnregionen in post mortem Gewebe aus Alzheimer Patienten.