Role of metabotropic glutamate receptor group I (mGluR 1,5) in processes of opiate-receptor desensitization

Die chronische Gabe von Opiaten f<s:1> hrt zur Entwicklung von Toleranz and Abhängigkeit，在der Desentisitisierung desµ- opiatrezztors （MOR） äußert中发现zellulärer Ebene。e - modullierende Rolle beder Realisierung dieser Phänomene wind - dem谷氨酸原系统zugesprochen。谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶-谷氨酸脱氢酶死罗尔der mGluR我贝der Desensitisierung des铁道部soll后一个Zellkulturen untersucht了,死sowohl窝铁道部als欧什mGluR1和/奥得河mGluR5 exprimieren。【关键词】mGluR1和mglur5 rezeptors；Die Hemmung der cAMP-Bildung, Die more -spezifische ligandenbinding and Die gtpgs - binding and den Zellen sollen gemessen werden。德国特别行动党（Einsatz spezifisononkinasen and den Zellkulturen）， mglu [j]。kassen exprimierend), solte <s:1> ber die Rolle der phospylierung durch z. B. PKC， PKA和Ca2+/CaM-Kinase II f<e:1> r die Wechselwirkung der Rezeptoren eine ausage möglich sein。Durch Einsatz von mutierten MOR (rMOR261/266P, hmors268p), dem die phospylierungstelen, dem die Rolle dieser Kinase bei den mGluR I vermittelten Sensitisierungsprozessen des MOR beurtet werden。Koimmunopräzipitations- und crossdesensisierungsversuche sollen Hinweise <e:2> ber die Existenz und Rolle von Heterodimeren aus MOR- und mGluR erbringen In Tests and Mäusen soll die Toleranz des MOR bewierderholter Morphingabe nsimultaner Gabe von selektiven mGluR- antagonisten实验告诉<s:1> berprerwerden。CaM-Kinase II-defizienten Mäusen kann die mögliche Rolle dieser Kinase beder mglr -vermittelten beinflin von Desensitisierungsphänomenen am MOR mitteles镇痛试验研究。阿片-谷氨酸互作的作用机制（配体结合，受体激动剂-诱导物结合，离体谷氨酸结合）。[1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1]

Die chronische Gabe von Opiaten führt zur Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit, was sich auf zellulärer Ebene in der Desentisitisierung des µ-Opiatrezeptors (MOR) äußert. Eine modulierende Rolle bei der Realisierung dieser Phänomene wird dem glutamatergen System zugesprochen. Die metabotropen Glutamatrezeptoren-mGluRs der Gruppe I können durch ihre Lokalisation und Spezifität besonders für die Modulation der entsprechenden Signaltrans-duktionskaskaden in Frage kommen. Die Rolle der mGluR I bei der Desensitisierung des MOR soll an Zellkulturen untersucht werden, die sowohl den MOR als auch den mGluR1 und/oder mGluR5 exprimieren. Die durch DAMGO induzierte Desensitisierung des MOR wird während der Aktivierung oder der Blockade des mGluR1 und/oder mGluR5-Rezeptors verfolgt. Die Hemmung der cAMP-Bildung, die MOR-spezifische Ligandenbindung und die GTPgS-Bindung an den Zellen sollen gemessen werden. Der Einsatz spezifischer Inhibitoren von Kinasen an den Zellkulturen (MOR, mGluR bzw. Kinasen exprimierend), sollte über die Rolle der Phosphorylierung durch z. B. PKC, PKA und Ca2+/CaM-Kinase II für die Wechselwirkung der Rezeptoren eine Aussage möglich sein. Durch Einsatz von mutierten MOR (rMOR261/266P, hMOR S268P), dem die Phosphorylierungstellen durch die CaM-Kinase II fehlen, kann die Rolle dieser Kinase bei den mGluR I vermittelten Sensitisierungsprozessen des MOR beurteilt werden. Koimmunopräzipitations- und Crossdesensitisierungsversuche sollen Hinweise über die Existenz und Rolle von Heterodimeren aus MOR- und mGluR erbringen In Tests an Mäusen soll die Toleranz des MOR bei wiederholter Morphingabe nach simultaner Gabe von selektiven mGluR-Antagonisten tierexperimentell überprüft werden. An CaM-Kinase II-defizienten Mäusen kann die mögliche Rolle dieser Kinase bei der mGluR-vermittelten Beeinflussung von Desensitisierungsphänomenen am MOR mittels Analgesie getestet werden. An diesen Tieren sollen bei positiven Ergebnissen synaptische Parameter opioid-glutamaterger Interaktionen als mögliche Wirkmechanismen (Ligandenbindung, die Agonist-induzierte GTPgS-Bindung, ex vivo Glutamatfreisetzung) ermittelt werden. Die Bearbeitung der genannten Fragestellungen sollte neue Erkenntnisse über den Mechanismus der Desensitisierung nach wiederholter Opiatagonistengabe ermöglichen und neue Aspekte der Behandlung von Opiatabhängigkeit mit Nicht-Opiatanalgetika aufzeigen.