Importance of p38 MAP kinase activation and inducible NO synthase for the induction/progression of heart failure

在缺血性心肌病中，NADPH氧化酶和诱导型一氧化氮合酶（NO）的蛋白表达，以及应激蛋白激酶（p38丝裂原活化蛋白激酶[MAPK]）的表达都是由心肌缺血（HI）激活引起的。酶/激酶的表达和激活机制。他的进展很好，细节不清楚。在本实验中，我们采用了以下韦尔登：（1）直接氧化修饰抗肿瘤纤维，（2）直接NO/过氧硝酸盐诱导抗肿瘤细胞凋亡，（3）直接p38 MAPK诱导抗肿瘤细胞功能的减少和抑制凋亡细胞的增殖。因此，我们首先要确定氧化物接触丝的位置，然后确定NO浓度的浓度，最后确定在韦尔登内空气动力学的位置。大足将通过一个Schrittmacher-induzierte Tachykardie一个HI erzeugt; über该刺激dauer können在该模型中versionedene Schweregrade der HI erzeugt韦尔登。在一个体外Asnatz中，使用SB 282832的P38 MAPK或使用1400 W的药物抑制剂的iNOS可获得韦尔登和功能（超声心动图）、形态学（组织学、免疫组织化学）和生物化学（Western Blot）检测，并可获得Schrittmacherstimulation分析韦尔登。在第三个月开始和结束刺激后，治疗必须开始或开始第一个月。

Im insuffizienten Myokard ist die Proteinexpression der NADPHOxidase und der induzierbaren Stickstoffmonoxid (NO)-Synthase (iNOS) gesteigert, und Stresskinasen (p38 Mitogen-aktivierbare Proteinkinase [MAPK]) sind abhängig vom Schweregrad der Herzinsuffizienz (HI) aktiviert. Die Mechanismen, über die eine vermehrte Expression und Aktivierung dieser Enzyme/Kinasen zur Entstehung bzw. Progression der HI beitragen, sind im Detail unklar. In dem beantragten Projekt soll untersucht werden, ob 1) eine direkte oxidative Modifikation kontraktiler Filamente, 2) eine NO/Peroxynitrit vermittelte Schädigung der mitochondrialen Atmungskette, und/oder 3) eine direkte p38MAPK-induzierte Reduktion der kontraktilen Funktion und Zunahme der Apoptose zur Progression der HI beitragen. Dazu soll in einem ersten Ansatz das Ausmaß der Oxidierung kontraktiler Filamente, die iNOS-abhängige interstitielle NO-Konzentration und das Ausmaß der Hemmung der mitochondrialen Atmunskette bei verschiedenen HI-Stadien gemessen werden. Dazu wird bei Kaninchen durch eine Schrittmacher-induzierte Tachykardie eine HI erzeugt; über die Stimulationsdauer können in diesem Modell verschiedene Schweregrade der HI erzeugt werden. In einem weiteren Asnatz sollen dann die P38MAPK mit SB282832 oder die iNOS mit 1400W pharmakologisch inhibiert werden und die funktionellen (Echokardiographie), morphologischen (Histologie, Immunhistochemie) und biochemischen (Western Blot) Veränderungen während Schrittmacherstimulation analysiert werden. Die Behandlung soll dabei entweder vor oder 1 Woche nach Beginn der 3 Wochen andauernden Stimulation beginnen.