Therapeutic Targeting of Macrophage PI3Kgamma in HNSCC

文摘

ABSTRACT     There is a critical need to develop novel therapies for head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). The  incidence  of  HPV-­related  HNSCC  is  rapidly  rising  in  the  United  States  and  other  countries  around  the  world,  while  tobacco-­related  HNSCC  remains  an  aggressive  disease  with  poor  prognosis  and  limited  therapeutic  options.  Worldwide,  HNSCC  accounts  for  over  600,000  cases  annually  and  is  a  leading  cause  of  cancer  mortality  in  developing  countries.  A  majority  of  HNSCC  patients  present  initially  with  locally  or  locoregionally  advanced  disease,  yet  these  patients  largely  succumb  to  locally  recurrent  disease.  Gene  expression  profiling  and  modeling  strongly  support  a  critical  role  for  inflammation  in  HNSCC  initiation  and  progression.  Immune  therapy  holds  promise  for  the  treatment  of  HNSCC,  as  the  immunotherapeutic  agent  nivolumab  (anti-­PD-­1)  recently  demonstrated  clinical  activity  in  a  small  percentage  of  patients  with  recurrent/metastatic  HNSCC.  However,  these  findings  suggest  that  HNSCC  patients  would  be  excellent  candidates  for  novel  immune  therapeutics  that  could  target  resistance  to  anti-­PD-­1.  We  have  found  that  PI3Kγ  in  immune  suppressive  Tumor  Associated  Macrophages  (TAMs)  promotes  tumor  immune  suppression  and  resistance  to  checkpoint  inhibitors in mouse models of HNSCC. Genetic or pharmacological inactivation of PI3Kγ,  but not of other PI3K  isoforms,  repolarized  TAMs  toward  a  pro-­inflammatory,  anti-­tumor  phenotype  and  synergized  with  checkpoint  inhibitors  to  activate  memory  T  cells  and  eradicate  HNSCC  tumors.  Our  studies  indicate  that  PI3Kγ  inhibitors,  such  as  the  investigational  agent  IPI-­549,  may  be  valuable  immune  oncologic  agents  to  treat  and  monitor  HNSCC patient outcomes. Our studies also identified a novel PI3Kγ-­driven signature of immune suppression -­ that  predicts  decreased  survival  in  HNSCC  patients.  We  propose  to  test  the  hypothesis  that  this  PI3Kγ-­ mediated  signature  of  immune  suppression  can  be  used  to  monitor  therapeutic  responses  to  PI3Kγ  inhibitors.  We will also test the hypothesis that therapeutic strategies that block PI3Kγ-­mediated immune suppression will  synergize  with  T  cell  targeted  therapeutics  to  improve  outcomes  in  HNSCC  patients.  The  specific  aims  of  this  proposal  are  1)  To  Identify  the  mechanisms  by  which  PI3Kγ  inhibitors  synergize  with  anti-­PD-­1  to  promote  T  cell recruitment and activation in vivo, using mouse models of HPV+ and HPV-­ carcinogen-­induced HNSCC, 2)  To  determine  the  effect  of  the  PI3Kγ  inhibitor  IPI-­549  on  tumor  immune  responses  in  patients  with  resectable  HNSCC,  3)  To  evaluate  biomarkers  of  immune  response  in  recurrent/metastatic  HNSCC  patients  treated  with  IPI-­549 in combination with anti-­PD-­1.