Optogenetic control over transgene expression for the therapy of brain and spine

用于脑和脊柱治疗的转基因表达的光遗传学控制 摘要 基因修饰的干细胞是在体内产生可分泌的治疗性蛋白质的有力工具。然而， 由于一旦它们被移植，就没有办法对其进行控制，因此对它们的安全性的关注是有道理的。我们 提出利用转录的光遗传学控制（ORT）来外部控制治疗性蛋白质的分泌 使用红光。ORT可通过多次远程激活转基因提高治疗的有效性和安全性 非侵入性递送红光合成。对于特定的疾病应用，我们建议鞘内使用 在蛛网膜下腔中递送ORT β驱动的干细胞以产生抗炎抗TNF杂交抗体 用于治疗脑部神经炎症ORT方案将使我们能够从外部诱导生产 根据需要使用红光照射抗炎症抗体。 在项目的初始阶段，我们建议 ORT系统基因嵌入骨髓干细胞的概念性评价。提出这项测试 在细胞培养（目的1）和小鼠大脑蛛网膜下腔（目的2）。所提出的方法旨在改善 治疗伴有偶发性神经炎性成分的慢性CNS疾病的安全性和有效性 提供远程控制治疗的定时和剂量的益处。

Optogenetic control over transgene expression for the therapy of brain and spine  Abstract  Gene modified stem cells are a powerful tool for the production of secretable therapeutic proteins in the body. Yet,  there is a valid concern over their safety since there is no way to control them once they have been transplanted. We  propose to utilize optogenetic control of transcription (ORT) to externally control secretion of the therapeutic protein  using red light. ORT would improve the efficacy and safety of the therapy by repeated remote activation of transgene  synthesis with red light delivered non­invasively. For a specific disease application, we propose to use intrathecally  delivered ORT­driven stem cells to produce anti­inflammatory anti­TNF hybrid antibodies in the subarachnoid cavity  for the therapy of neuroinflammation in the brain. The ORT option would allow us to externally induce production of  the  anti­inflammatory  antibody  using  red  light  as  needed.  At  this  initial  phase  of  the  project,  we  propose  the  conceptual evaluation of the ORT system genetically embedded into bone marrow stem cells. This testing is proposed  in cell culture (Aim 1) and the mouse cerebral subarachnoid cavity (Aim 2). The proposed method aims to improve the  safety  and  efficiency  of  the  therapy  of  chronic  CNS  disorders  with  episodic  neuroinflammatory  components  by  providing the benefit of remote control of the timing and dosage of the therapy.