Development of New Improved Perflutren Ultrasound Contrast Agent

三种超声造影剂（Deadion ®、Optison®和Lumason®）已获得FDA批准， 超声心动图在美国的市场份额目前超过75%。迪肯在市场上的主导地位 是由于其易于通过IV输注和强大的超声造影剂给药。Deepwater ®的保质期为2 年，必须在冷藏条件下储存。去甲肾上腺素有一个令人不快的副作用， 约2%的患者。在某些人群中，如镰状细胞病患者，副作用的发生率很高。 更高，例如约20%。背痛最可能的病因是补体激活。去甲肾上腺素稳定 由三种磷脂组成，其中之一是二棕榈酰磷脂酸（DPPA）。本提案中的调查人员 已经表明，DPPA缩短了去甲肾上腺素的储存寿命，并可能导致背痛的副作用。 微血管治疗公司（MVT）已经发现，DPPA不仅是微血管中最快速水解的脂质， 但DPPA也加速其它脂质水解。当DPPA 水解后形成lyso-PAPA-β，这是一种有效的刺激分子，引起炎症， 不良副作用MVT发明了一种稳定的中性MB（MVT-100）。与Deploy相比，MVT-100 四倍的抗水解能力。在补体介导的肾潴留模型中，MVT-100具有更少的 生物效应比地塞米松-这应该转化为显着较少的不良事件。超声心动图在 猪的研究表明，MVT-100在提供LV混浊方面与地塞米松相当，如果不是上级的话， 心肌灌注造影MVT已收到FDA的指导，可以开发MVT-100 通过505（B）（2）途径，不需要额外的动物研究;这是一个加速临床项目 可以用来获得批准。MVT-100将作为治疗诊断学开发的平台。 具体目标：1。GMP生产MVT-100，文件IND. 2。在32名志愿者中进行的剂量范围研究（推注和 输注，去甲肾上腺素vs MVT-100）3. 61例超声心动图不佳患者的临床研究;显著性 > 85%受试者的LV边界勾画改善。4.文件保密协议 理由：MVT-100是一种改进型产品。全氟丙烷是API，脂质是制剂中的赋形剂。 产品505（B）（2）途径允许此类产品的加速批准途径。NDA后 提交，FDA在批准前通常有11个月的审查期。发展道路将产生 标签声明与Depletion相同。其他标签声明可以稍后或同时进行。 研究的预期成果：开发FDA批准的改良全氟群产品，MVT-100 具有更长的保质期（室温储存和最终灭菌的潜力-增加了 产品）和减少不良副作用。由于该产品是静电中性的，MVT-100还将 作为开发分子成像靶向超声造影剂的强大平台 和治疗诊断剂。

Three ultrasound contrast agents (Definity®, Optison® and Lumason®) are FDA approved for  echocardiography in the U.S. Definity currently has over 75% market share. Definity’s dominance in the market  is due to its ease of administration via IV infusion and robust ultrasound contrast. Definity® has shelf-­life of 2  years and must be stored under refrigerated conditions. Definity has an unpleasant side effect of back pain in  about 2% of patients. In some groups, e.g. patients with sickle cell disease, the rate of side effects is much  higher, e.g. about 20%. The most likely etiology of the back pain is complement activation. Definity is stabilized  by three phospholipids one of which is dipalmitoylphosphatidic acid (DPPA). The investigators in this proposal  have shown that DPPA shortens the storage life of Definity and likely causes the side effect of the back pain.  Microvascular Therapeutics (MVT) has discovered that not only is DPPA the most rapidly hydrolyzed lipid in  the Definity formulation but that DPPA also accelerates the hydrolysis of the other lipids. When DPPA  hydrolyzes it forms lyso-­PA -­ a potent stimulating molecule causing inflammation likely responsible for the  adverse side effects. MVT has invented a stable, neutral MB (MVT-­100). Compared to Definity, MVT-­100 is  four times more resistant to hydrolysis. In a model of complement-­mediated renal retention MVT-­100 had fewer  bioeffects than Definity – which should translate into significantly less adverse events. Echocardiography in  pigs shows that MVT-­100 is comparable, if not superior to Definity, in providing LV opacification and  myocardial perfusion contrast. MVT has received guidance from the FDA that MVT-­100 can be developed  via the 505(b)(2) pathway, no additional animal studies are required;; an accelerated clinical program  can be used to lead to approval. MVT-­100 will serve as a platform for development of theranostics.  Specific Aims: 1. GMP manufacture MVT-­100, file IND. 2. Dose ranging study in 32 volunteers (bolus and  infusion, Definity vs MVT-­100)3. Pivotal study in 61 patients with suboptimal echocardiograms;; significant  improvement in LV border delineation in > 85% of subjects. 4. File NDA  Rationale: MVT-­100 is an improved product. Perfluoropropane is the API and the lipids are excipients in the  product. The 505(b)(2) pathway allows for an accelerated approval pathway for such products. Upon NDA  submission, typical 11-­month review period by the FDA before approval. The development pathway will yield  identical label claims as those for Definity. Additional label claims can be pursued later or in parallel.  Expected outcomes of research: Development of an FDA approved improved perflutren product, MVT-­100  with longer shelf-­life (potential for room temperature storage and terminal sterilization – increasing safety of the  product) and decreased adverse side effects. Since the product is electrostatically neutral, MVT-­100 will also  serve as a robust platform for development of molecular imaging targeted ultrasound contrast agents  and theranostic agents.