Competitive Antagonists for General Anesthetics: A New Class of Drugs for Improving Patient Care and Advancing Scientific Research

这项研究项目的长期目标是首次开发具有竞争力的 用于全身麻醉剂的拮抗剂（即逆转剂）。 这将使临床医生能够逆转麻醉， 要求并协助科学家推进他们的研究计划。目前，发展的一个关键障碍是 这种通过GABAA受体起作用的麻醉剂拮抗剂的缺点是， 竞争性配体，可以结合到受体的麻醉剂结合位点，而不增强受体的 功能，从而产生麻醉。 这项研究提案的具体目标是克服这一点， 通过发现基本原则和建立药物设计策略， 需要开发用于临床和研究用途的麻醉剂竞争性拮抗剂。 我们已经发现，通过改变其分子结构的关键区域， 麻醉剂依托咪酯可在GABAA处转化为麻醉剂选择性竞争性拮抗剂， 加速体内麻醉恢复的受体。 这一发现提供了重要线索， GABAA受体的麻醉剂结合位点从封闭异构化到开放时发生的变化，以及 提出了一种新的策略，设计麻醉逆转剂使用现有的麻醉剂作为分子 模板目的1是为了更好地理解为什么这样的修饰大大减少依托咪酯的结合 对GABAA受体开放状态的选择性，几乎完全消除了其对受体的内在功效。 激活，并将其转化为受体的麻醉剂特异性竞争性拮抗剂。 它还将测试 含有这种修饰的类似物是否拮抗除 异丙酚和依托咪酯。目的2是定量这些依托咪酯类似物对两种药物的结合选择性 使用光亲和性定位在不同受体亚单位之间的不同类别的麻醉剂结合位点 标签技术。目的3是确定这些类似物在大鼠中的行为作用，并测试是否有一个 具有非常低的功效可以加速从由不同麻醉剂产生的催眠中恢复。 目前，从麻醉剂的作用中恢复必须作为一个被动的过程发生，其时间过程 是由麻醉药物清除率决定的，而不是实际的临床需要。的可用性 全身麻醉竞争性拮抗剂将对患者护理产生巨大影响， 积极管理和精确控制麻醉紧急情况。 这将提高患者的安全性， 通过允许潜在的致命副作用，如 呼吸抑制应立即和按需逆转。 它还将推进科学 通过帮助研究人员找到麻醉作用的新部位，测试可能存在的 麻醉剂结合位点的内源性配体，合理设计这些位点的新的外源性配体， 并确定特定靶点在产生各种体外和体内麻醉作用中所起的作用。

The long-­term objective of this research project is to develop – for the first time – competitive  antagonists (i.e. reversal agents) for general anesthetics.  This would allow clinicians to reverse anesthesia on  demand and assist scientists advance their research programs. Currently, a critical obstacle to developing  such antagonists for anesthetics that act via the GABAA receptor is that there are no strategies for designing  competitive ligands that can bind to the receptor’s anesthetic binding sites without enhancing the receptor’s  function and thus producing anesthesia.  The specific goal of this research proposal is to overcome that  obstacle by discovering the fundamental principles and establishing the drug design strategies that are  necessary to develop anesthetic competitive antagonists for clinical and research use.    We have discovered that by modifying a key region of its molecular structure, the highly efficacious  anesthetic etomidate can be transformed into an anesthetic-­selective competitive antagonist at the GABAA  receptor that accelerates in vivo anesthetic recovery.  This discovery provides important clues regarding the  changes that occur in the GABAA receptor’s anesthetic binding sites as it isomerizes from closed to open, and  suggests a novel strategy for designing anesthetic reversal agents using existing anesthetics as molecular  templates. Aim 1 is to better understand why such modifications dramatically reduce etomidate’s binding  selectivity for the open state of the GABAA receptor, almost completely abolish its intrinsic efficacy for receptor  activation, and transform it into an anesthetic-­specific competitive antagonist at the receptor.  It will also test  whether analogues containing this modification antagonize the receptor actions of other anesthetics besides  propofol and etomidate. Aim 2 is to quantify the binding selectivity of these etomidate analogues for the two  different classes of anesthetic binding sites located between different receptor subunits using photoaffinity  labeling techniques. Aim 3 is to define the behavioral actions of these analogues in rats and test whether one  with very low efficacy can accelerate recovery from hypnosis produced by different anesthetics.         Currently, recovery from an anesthetic's actions must occur as a passive process whose time course  is dictated by the rate of anesthetic drug clearance rather than the actual clinical need. The availability of  general anesthetic competitive antagonists would have an enormous impact on patient care by allowing  anesthetic emergence to be actively managed and precisely controlled.  It would improve patient safety and  challenge current practice models of anesthesia care by allowing potentially deadly side effects such as  respiratory depression to be reversed immediately and on-­demand.  It would also advance scientific  research by helping investigators to locate novel sites of anesthetic action, test for the possible existence of  endogenous ligands for anesthetic binding sites, rationally design new exogenous ligands for these sites,  and define the role that particular targets play in producing various in vitro and in vivo anesthetic actions.