Targeting the ER Stress Response in ARID1A-mutant Ovarian Clear Cell Carcinoma

《项目摘要》/《摘要》 -- ARID1A是SWI/SNF复合体的一个重要的DNA结合亚基，在超过50%的卵巢透明细胞中可能发生突变。 癌症(OCCC)病例导致超过90%的ARID1A突变的OCCC基因表达缺失。 病例。自那以来，对于ARID1A突变的OCCs来说，迫切需要有效的治疗和方法。 OCC通常对用于治疗卵巢癌和卵巢癌的标准药物是难治性药物，在临床上被诊断为无效。 晚期卵巢癌是所有卵巢癌亚型中预后最差的一种。这是我的总体目标。 预计应用公司将通过靶向治疗，为ARID1A突变的OCCs开发一种全新的治疗性治疗方法。 内质网(ER)参与应激反应。内质网参与应激反应，恢复细胞内细胞完整性。 促进肿瘤和细胞的存活，它已经成为治疗癌症的一种可行的靶向治疗方法。 治疗公司。然而，ARID1A是否在调节NER的压力和反应机制方面发挥了重要作用，这一点从未得到证实。 探索过。我还发现，ARID1A基因突变会导致OCCS患者体内应激和反应能力的显著增加。 使用我的TCGA芯片数据库和ARID1A芯片-seq分析，我的初步数据显示，AARID1A。 含有SWI/SNF的基因直接抑制了XBP1的转录，而XBP1是EER应激和反应的关键调节因子。 一如既往的是，ARID1A基因突变与雌激素受体应激和反应能力的增加密切相关。我的假设是。 SWI/SNF复合体在压力和环境条件下抑制XBP1基因的表达，并增强该基因的表达。 他们强调应对措施，以促进肿瘤细胞的存活。我已经拿出了一些初步的临床数据，显示这是可行的。 抑制XBP1信号通路以一种依赖于ARID1A状态的方式降低OCCC细胞的生长速度。 我已经制定了两个具体的目标来检验我的假设。在第一个目标中，我将不会调查这个机械的理论基础。 通过ARID1A基因突变促进OCCs的应激和反应机制，我还将继续探讨是否会影响OCCs的生存和发展。 在ARID1A型突变型肿瘤中，抑制内质网应激和反应机制是一种选择性的选择。我将不会确定这一新的目标2。 针对ARID1A基因突变的OCCs的治疗策略是通过以下方式实现的：与其他药物相结合，针对OCCs的应激反应。 以铂为基础的化疗表明，目前尚不清楚它可能会诱发ER应激。据我所知，这项研究数据是第一次。 它的独一无二的功能是将ARID1A的肿瘤抑制因子功能联系起来，以促进ER的应激反应。我的研究数据也为我们呈现了一种全新的小说。 治疗药物策略是为了在ARID1A基因突变的OCC中减少XBP1信号通路的抑制作用。自ARID1A基因突变以来一直是最重要的。 最常见的是突变的表观遗传基因调控因子在人类癌症中的作用，这些机制的洞察力是从癌症中获得的。 目前的研究结果也将对许多不同类型的癌症产生广泛的影响。

Project Summary / Abstract    ARID1A is a DNA binding subunit of the SWI/SNF complex that is mutated in over 50% of ovarian clear cell  carcinoma  (OCCC)  cases,  which  results  in  its  loss  of  expression  in  over  90%  of  ARID1A-­mutated  OCCC  cases.    There  is  an  urgent  need  for  effective  treatment  approaches  for  ARID1A-­mutated  OCCCs  since  OCCCs  are  generally  refractory  to  standard  agents  used  to  treat  ovarian  cancer  and,  when  diagnosed  in  advanced stages, OCCCs carry the worst prognosis of all ovarian cancer subtypes.  The overall goal of my  application  is  to  develop  a  novel  therapeutic  approach  for  ARID1A-­mutated  OCCCs  by  targeting  the  endoplasmic  reticulum  (ER)  stress  response.    The  ER  stress  response  restores  intracellular  integrity  and  promotes  tumor  cell  survival,  which  has  emerged  as  a  viable  therapeutic  target  for  developing  cancer  therapeutics.  However, whether ARID1A plays a role in regulating the ER stress response has never been  explored. I have discovered that ARID1A mutation drives an increase in the ER stress response in OCCCs.   Using  the  TCGA  database  and  ARID1A  ChIP-­seq  analysis,  my  preliminary  data  suggests  that  ARID1A  containing SWI/SNF directly represses the transcription of XBP1, a key mediator of the ER stress response.   Consistently,  ARID1A  mutation  correlates  with  an  increase  in  the  ER  stress  response.    I  hypothesize  that  the SWI/SNF complex suppresses XBP1 expression under ER stress conditions and potentiates the  ER stress response to promote tumor cell survival.  I have produced preliminary data showing that the  inhibition of XBP1 signaling reduces OCCC cell growth in an ARID1A status dependent manner.  Accordingly,  I have developed two Specific Aims to test my hypothesis.  In Aim 1, I will investigate the mechanistic basis  by  which  ARID1A  mutation  promotes  the  ER  stress  response  in  OCCCs.  I  will  also  explore  whether  the  inhibition  of the ER  stress  response  is  selective  in  ARID1A  mutant tumors.   In  Aim 2,  I  will  determine novel  therapeutic strategies for ARID1A-­mutated OCCCs by targeting the ER stress response in combination with  platinum-­based chemotherapy that is known to induce ER stress.  To my knowledge, this data is the first of  its kind linking ARID1A’s tumor suppressor function to the ER stress response.  My data also presents a novel  therapeutic  strategy  for  the  inhibition  of  XBP1  signaling  in  ARID1A-­mutated  OCCCs.  Since  ARID1A  is  the  most  frequently  mutated  epigenetic  regulator  across  human  cancers,  the  mechanistic  insights  gained  from  the current studies will have broad implications for many different types of cancers as well.