Plasma cell differentiation of autoreactive B cells is governed by TLR9 dependent metabolic reprogramming

摘要： 系统性红斑狼疮是一种具有毁灭性的、全身性和自身免疫性疾病，其病因不明，呈现出一系列极其多样化的临床疾病。 症状和疾病困扰着超过150万美国人。尽管无数的风险因素尚未被识别，但它是普遍存在的。 公认的观点是，系统性红斑狼疮可能是由于一系列免疫调节系统缺陷造成的。然而，在所有关键的免疫事件中，有一项是未知的。 突破了对自身反应性B细胞的耐受性，并使其发育成为一种自身抗体，从而产生更多的浆细胞。 已有研究发现，酸性结合蛋白-Toll样受体受体(TLRs)在体内自身抗体的产生过程中发挥着至关重要的作用。 疾病和疾病的发展在迄今为止还没有被研究过的所有系统性红斑狼疮的动物模型中都存在。有趣的是，在这些模型中也是如此。 ;的TLR9似乎既是一种保护性疾病，也是一种疾病的促进者；TLR9的TLR9似乎是汽车的主要生产方式所必需的。 抗dsDNA是自身抗体，但令人惊讶的是，TLR9KO是容易产生自身免疫的小鼠，临床上会患上更严重的疾病。 疾病比他们的TLR9足够多。但在以前，我们已经报道过，他们的自身反应性B细胞的激活速度。 由于TLR9依赖于含DNA的免疫球蛋白复合体，导致细胞快速增殖，紧随其后的是细胞死亡。 通过激活TLR7依赖的含RNA的免疫球蛋白复合体，可以促进血浆和细胞的分化。 这种B细胞分化障碍的基础仍在调查中。我们有初步的证据表明，TLR9。 通过促进IkBZ的降解和表达，独特地调节了Ik-nkB途径。Ik Ik BZ BZ是一个非常重要的因素。 转录因子是一种调节促炎症因子(IL6，IL12)和抗炎因子(IL10)水平的因子。 最近，IkBZ的基因表达被证实与免疫代谢产物衣康酸有关。有趣的是，TLR9KO与B细胞有关。 显示在免疫调节复合体激活后，与WT-B细胞相比，其氧耗率明显下降，这表明这是一种新的治疗方法。 TLR9基因在机体代谢的主要调控过程中的作用。将这些研究结果综合在一起，我们提出了一种假说，即TLR9基因在机体代谢中起着关键作用。 在自身反应性B细胞的代谢和重新编程过程中发挥作用，以及随后对一些重要的信号转导通路进行信息调制。 在目标1中，我们将进一步探索TLR9基因在提高免疫复合物激活的B细胞中的细胞免疫代谢水平中的重要作用。 它对血浆和细胞分化的抑制作用。在我们的目标2中，我们将进一步探索TLR9依赖的新的途径。 新陈代谢和重新编程调节核因子-B受体的下游通路和B细胞受体的交联性。 假设，我们可以期待他们能够确定Itaconate和IkBZ在血浆和细胞分化中的关键作用。总体而言，这两项研究。 在本申请中概述的内容应提供关于自动反应B的主要代谢物要求的更重要的信息见解。 细胞及其对B细胞命运和决策的影响。从这些研究中得出的新发现可能会导致我们发现一种新的细胞。 治疗系统性红斑狼疮的目标是治疗。

ABSTRACT  SLE is a devastating systemic autoimmune disease of unknown etiology that presents with a diverse array of clinical  symptoms  and  afflicts  over  1.5  million  Americans.  Numerous  risk  factors  have  been  identified,  and  it  is  generally  accepted  that  SLE  can  result  from  a  spectrum  of  immunoregulatory  defects.  However,  one  of  the  key  events  is  a  breach  in  tolerance  of  autoreactive  B  cells  and  their  development  into  autoantibody  producing  plasma  cells.  Nucleic  acid binding Toll-­like receptors (TLRs) have been found to play a critical role in the production of autoantibodies and  disease  development  in  all  animal  models  of  SLE  that  have  been  examined  to  date.  Intriguingly,  in  these  same  models,  TLR9  appears  to  play  both  a  protective  and  disease  promoting  role;;  TLR9  is  required  for  the  production  of  anti-­dsDNA  autoantibodies,  but  surprisingly,  TLR9KO  autoimmune-­prone  mice  develop  much  more  severe  clinical  disease  than  their  TLR9-­sufficient  counterparts.  Previously,  we  have  reported  that  activation  of  autoreactive  B  cells  with  TLR9  dependent  DNA-­containing  immune  complexes  causes  rapid  proliferation  followed  by  cell  death  while  activation  with  TLR7  dependent  RNA-­containing  immune  complexes  leads  to  plasma  cell  differentiation.  The  exact  basis  for  this  bifurcation  in  B  cell  differentiation  is  still  under  investigation.  We  have  preliminary  evidence  that  TLR9  uniquely regulates the NF-­kB pathway by promoting IkBa degradation and expression of IkBz. IkBz is an important  transcription  factor  that  regulates  the  levels  of  pro-­inflammatory  (IL6,  IL12)  and  anti-­inflammatory  cytokines  (IL10).  Recently,  the  expression  of  IkBz  has  been  linked  to  the  immunometabolite  itaconate.  Interestingly,  TLR9KO  B  cells  show a decreased oxygen consumption rate compared to WT B cells after immune complex activation suggesting a  role  for  TLR9  in  the  regulation  of  metabolism.  Putting  these  findings  together,  we  hypothesis  that  TLR9  plays  a  key  role in metabolic reprogramming of autoreactive B cells and subsequent modulation of important signaling pathways.  In Aim 1, we will explore the role of TLR9 in increasing cellular metabolism in immune complex activated B cells and  its  inhibitory  effect  on  plasma  cell  differentiation.  In  Aim  2,  we  will  explore  the  pathways  by  which  TLR9  dependent  metabolic  reprogramming  modulates  the  NF-­kB  pathway  downstream  of  B  cell  receptor  crosslinking.  Based  on  our  hypothesis,  we  expect  to  identify  key  roles  for  itaconate  and  IkBz  in  plasma  cell  differentiation.  Overall,  the  studies  outlined  in  this  application  should  provide  important  insights  regarding  the  metabolic  requirements  of  autoreactive  B  cells  and  its  influence  on  B  cell  fate  decisions.  The  findings  from  these  studies  may  lead  to  the  discovery  of  new  therapeutic targets for SLE.