Armed oncolytic parvoviral vectors for modulating the tumor microenvironment

摘要：中国 武装溶瘤病毒是一种新兴的治疗多种癌症的新策略，而细小病毒则是主要的治疗策略。 最小的病毒目前正在开发中，作为肿瘤治疗药物，病毒和病毒是非包膜病毒和极端病毒。 坚固耐用，不仅简化了它们的生产、净化和储存，而且还增强了它们的组织渗透率。 只有在肿瘤发生转化的情况下，这些啮齿动物和原病毒才能感染人类肝细胞，从而感染病毒。 从本质上讲，嗜癌病毒是一种新的啮齿动物病毒H-1原病毒，目前正在进行针对该病毒的第I/IIA期临床试验。 胶质母细胞瘤和胰腺癌。我们已经开发出一种可复制的、但非传播性的细小病毒载体。 系统，它可以直接包装成肿瘤细胞和靶向增强型衣壳蛋白，并在体外选择细胞。 转基因载体可表达分泌的、可溶的小鼠或人CD1抗体(SPD-1)或抗CTLA-4的抗体。 骆驼的纳米体与小鼠的共刺激分子CD80或CD48协同作用，最终呈现出新的肿瘤。 细胞本身是一种高效的抗原递呈细胞。我们将进一步验证这一假说，即人类分泌的是转基因生物的产物。 当它们直接分泌到肿瘤内时，它将有效地阻断这两个主要的免疫系统检查点和通路。 微环境，潜在地避免了与系统性免疫缺陷相关的副作用。 检查站有抑制剂。

Abstract:  Armed  oncolytic  viruses  are  an  emerging  therapeutic  strategy  for  many  cancers.  The  parvoviruses  are  the  smallest  viruses  currently  being  developed  as  oncotherapeutic  agents,  and  are  non-­enveloped  and  extremely  rugged,  simplifying  their  production,  purification  and  storage,  as  well  as  enhancing  their  tissue  penetration  properties.    Rodent  protoparvoviruses  can  infect  human  cells  only  if  neoplastically  transformed,  and  thus  are  intrinsically  oncotropic  -­  the  rodent  protoparvovirus  H-­1  is  currently  in  Phase  I/IIA  clinical  trials  against  glioblastoma and pancreatic cancer.  We have developed a replicating, but non-­propagating, parvoviral vector  system,  which  can  be  packaged  into  tumor  cell  target-­enhanced  capsid  selected  in  vitro.    These  dual  transgene  vectors  express  secreted,  soluble  versions  of  murine  or  human  PD-­1  (sPD-­1),  or  an  anti-­CTLA-­4  camelid nanobody, coordinately with the murine co-­stimulatory molecules CD80 or CD48, to render the tumor  cell itself an effective antigen presenting cell.  We will test the hypothesis that the secreted transgene products  will  effectively  block  the  two  major  immune  checkpoint  pathways  when  secreted  directly  within  the  tumor  microenvironment,  potentially  avoiding  the  side-­effects  associated  with  systemic  administration  of  immune  checkpoint inhibitors.