Pathogenic role for formin mediated microtubule stabilization pathways in Alzheimers disease

令人信服的证据表明，低聚Aβ蛋白在神经毒性因子和突触毒素因子中发挥着至关重要的作用。 阿尔茨海默氏病(AD)，以及导致微管相关蛋白A(MAP)和tau蛋白过度磷酸化的疾病。 调解或促进Aβ的毒性。然而，在导致AD的过程中，Aβ和Ttau之间的联系的性质并不是很好。 这一假说在很大程度上仍未得到解释，这让人们对淀粉样蛋白假说本身是否存在产生了怀疑。在神经元中，细胞的控制能力。 微管的动力学和微管蛋白的修饰可以在稳定的微管上积累细胞，这对癌症来说是必要的。 多种动态平衡机制和受监管的神经功能，包括长途运输机制和突触神经活动。因此， 控制稳定的微管和动态的微管之间的比例是预防疾病的关键。到目前为止，几乎没有。 目前尚不清楚超稳血管和修饰微管的诱导作用是否仍是Aβ的主要免疫活性指标。 这导致tau蛋白过度磷酸化，并导致突触毒性。 我们已经有了初步的研究数据，发现去酪氨酸化的微管蛋白在AD患者的海马区组织中也得到了丰富的表达。 而AD的动物模型表明，去酪氨酸化的微管蛋白的蓄积可能会诱导Ttau过度磷酸化。 在原代神经元中。此外，我们还发现，原代神经元的急性潜伏期与寡聚体Aβ1-42有关。 通过一过性微管的过度稳定而产生酪氨酸化的MTS，以及对甲双胍的抑制作用。 监管机构对微管的稳定性持积极态度，这抑制了微管的活性，影响了微管的过度磷酸化。 被挽救的突触毒性是由Aβ基因在体外诱导的。这一建议的总体目标是要测试范式-- 这一假说的转变是，低聚的A-β蛋白会通过血管紧张素转换成高度稳定的酪氨酸化的微管。 微管蛋白的酪氨酸化导致tau蛋白过度磷酸化，这是其功能的一部分。 负反馈和环路需要保持适当的动态状态和未经修饰的微管的水平。 在这项提案中，我们将进一步描述这种微管在神经突起和突触连接部位的超稳定状态的本质。 并调查是否需要APP信号和整合素信号通路来实现这一β驱动的微管。 活性。此外，我们还将在体内测试MDia1基因在介导Aβ突触毒性反应中的作用，并对其进行检测。 发生mDia1突触毒性的分子机制。 我们的提案依赖于一项新的多学科合作努力，以测试福尔马林介导的医疗监管的致病机制作用。 β对微管稳定性的研究，以及微管蛋白和酪氨酸酶的参与对微管的诱导作用。 过度磷酸化可能导致神经元细胞损伤。我们的研究将为揭示阿尔茨海默病的主要发病机制提供一个统一的理论基础。 并研究在旨在治疗的药物治疗中，作为潜在的药物靶点，DmDia1基因的潜在作用，以及可能的其他药物。 在公元1月份，拯救了Aβ和Apho-tau的毒性。

Compelling  evidence  suggests  that  oligomeric  Aβ  plays  a  crucial  neurotoxic  and  synaptotoxic  role  in  Alzheimer’s  disease  (AD),  and  that  hyperphosphorylation  of  the  microtubule  associated  protein  (MAP)  tau  mediates  or  facilitates  Aβ  toxicity.  The  nature  of  the  link  between  Aβ  and  tau  in  causing  AD  has  however  remained  largely  unexplained,  casting  doubt  on  the  amyloid  hypothesis  itself.  In  neurons,  control  of  microtubule  dynamics  and  tubulin  modifications  that  accumulate  on  stable  microtubules  is  necessary  for  multiple  homeostatic  and  regulated  functions,  including  long-­distance  transport  and  synaptic  activity.  Thus,  regulation  of  the  ratio  between  stable  and  dynamic  microtubules  is  crucial  to  avoid  disease.  To  date,  almost  nothing is known about whether induction of hyperstable and modified microtubules is a primary activity of Aβ  that contributes to tau hyperphosphorylation and synaptotoxicity.   We  have  preliminary  data  that  detyrosinated  tubulin  is  enriched  in  hippocampal  tissue  of  AD  patients  and animal models of AD, and that accumulation of detyrosinated tubulin may induce tau hyperphosphorylation  in  primary  neurons.  In  addition,  we  found  that  acute  incubation  of  primary  neurons  with  oligomeric  Aβ1-­42  generated  detyrosinated  MTs  by  transient  microtubule  hyperstabilization.  Inhibition  of  the  formin  mDia1,  a  positive  regulator  of  microtubule  stability,  suppressed  this  activity,  affected  tau  hyperphosphorylation  and  rescued synaptotoxicity induced by Aβ in vitro. The overall objective of this proposal is to test the paradigm-­ shifting  hypothesis  that  oligomeric  Aβ  acutely  induces  hyperstable  detyrosinated  microtubules  through  the  activation  of  mDia1,  and  that  tubulin  detyrosination  contributes  to  tau  hyperphosphorylation  as  part  of  a  negative  feedback  loop  to  maintain  appropriate  levels  of  dynamic  and  unmodified  microtubules.  In  this  proposal, we will characterize the nature of this microtubule hyperstabilization in neurites and at synaptic sites,  and  investigate  whether  APP  and  integrin  signaling  pathways  are  required  for  this  Aβ-­driven  microtubule  activity.  In  addition,  we  will  test  the  role  of  mDia1  in  mediating  Aβ-­synaptotoxicity  in  vivo,  and  examine  the  molecular mechanisms by which mDia1-­synaptotoxicity occurs.   Our proposal relies on a multidisciplinary effort to test a pathogenic role for formin-­mediated regulation  of  microtubule  stability  by  Aβ  and  the  involvement  of  tubulin  detyrosination  in  the  induction  of  tau  hyperphosphorylation  and  neuronal  injury.  Our  studies  will  test  a  unifying  theory  for  the  pathogenesis  of  AD  and  examine  the  role  for  mDia1  and  possibly  other  formins  as  potential  targets  in  drug  therapies  aimed  at  rescuing Aβ and phospho-­tau toxicity in AD.