Systematic identification and interpretation of repetitive variants underlying schizophrenia

项目摘要 精神分裂症是一种遗传性精神疾病，影响约1%的人口。 的 疾病与高发病率和死亡率有关，是造成残疾的主要原因。 全基因组 关联研究（GWAS）已经确定了>100个与精神分裂症相关的遗传基因座。 然而 标准GWAS主要限于检测简单的点突变或单核苷酸多态性 单核苷酸多态性（SNP），由单碱基对取代组成。因此，GWAS无法捕获复杂的变体， 拷贝数变异（CNVs）和串联重复序列（TRs），它们没有被SNP很好地标记。 多种证据支持TRs在精神疾病中发挥作用的假设。TR是 遗传变异的最大来源之一，被SNP标记得很弱，并且在 调节基因表达和剪接。有趣的是，>30种孟德尔疾病是由TR扩增引起的。 几乎所有的重复性疾病都涉及神经学表型，许多具有精神病学成分， 在精神分裂症GWAS中也鉴定了相关基因。 我假设串联重复序列在精神分裂症风险中起着重要作用，并驱动一个子集， GWAS信号。我建议开发一系列计算技术，将TRs整合到精神病学和 其他GWAS 在目标1中，我们将开发算法来大规模地准确地对长TR多态性进行基因分型。 下一代测序队列。在Aim 2中，我们将生成一个高质量的参考单倍型面板， 使用传统的基于家族的定相方法结合从 新的单核苷酸分子测序技术。在目标3中，我们将深入描述以下方面的医学相关TR： 通过将TR插补到现有的大型GWAS队列中来评估精神疾病。最后，在目标4中，我们将开发一个新的 单倍型测试从现有GWAS数据集捕获全基因组TR关联。综上所述各项 这些创新将为研究TRs在人类疾病中的作用提供强有力的框架。 全基因组关联扫描（目标4）可以与目标1 - 3的靶向方法结合， 对TR进行基因分型或插补，针对其他变体类型进行精细定位，并进行功能随访。 高通量TR基因分型和插补技术将彻底改变我们发现 与疾病相关的TR，并且能够在包括GWAS在内的广泛应用中对TR进行前所未有的研究， 孟德尔遗传学和癌症。

PROJECT SUMMARY    Schizophrenia  is  a  heritable  psychiatric  disease  affecting  approximately  1%  of  the  population.  The  disease  is  associated  with  high  morbidity  and  mortality  and  is  a  leading  cause  of  disability.  Genome­wide  association  studies  (GWAS)  have  identified  >100  genetic  loci  associated  with  schizophrenia.  However  standard  GWAS  are  largely  limited  to  detecting  simple  point  mutations,  or  single  nucleotide  polymorphisms  (SNPs), consisting of single base pair substitutions. Thus, GWAS is unable to capture complex variants such  as copy number variants (CNVs) and tandem repeats (TRs) that are not well tagged by SNPs.   Multiple lines of evidence support the hypothesis that TRs play a role in psychiatric disease. TRs are  one  of  the  largest  sources  of  genetic  variation,  are  weakly  tagged  by  SNPs,  and  play  a  significant  role  in  regulating gene expression and splicing. Intriguingly, >30 Mendelian disorders are caused by TR expansions.  Nearly  all  repeat  disorders  involve  neurological  phenotypes,  many  have  psychiatric  components,  and  some  implicated genes have also been identified in schizophrenia GWAS.   I  hypothesize  that  tandem  repeats  play  a  significant  role  in  schizophrenia  risk  and  drive  a  subset  of  GWAS signals. I propose to develop an array of computational techniques to integrate TRs into psychiatric and  other  GWAS.  In  Aim  1  we  will  develop  algorithms  to  accurately  genotype  long  TR  polymorphisms  in  large  next­generation sequencing cohorts. In Aim 2 we will generate a high quality reference haplotype panel for a  targeted set of TRs using traditional family­based phasing methods combined with long range phasing from  novel single­molecule sequencing technologies. In Aim 3 we will deeply characterize medically relevant TRs in  psychiatric disease by imputing TRs into large existing GWAS cohorts. Finally, in Aim 4 we will develop a novel  haplotype test capturing genome­wide TR associations from existing GWAS datasets. Taken together, these  innovations  will  provide  a  powerful  framework  for  interrogating  the  role  of  TRs  in  human  disease.  Genome­wide  scans  for  association  (Aim  4)  can  be  combined  with  targeted  methods  of  Aims  1­3  for  genotyping  or  imputing  TRs,  fine  mapping  against  other  variant  types,  and  performing  functional  follow  up.  Technologies  for  high  throughput  TR  genotyping  and  imputation  will  revolutionize  our  ability  to  discover  disease­associated  TRs  and  enable  unprecedented  study  of  TRs  in  broad  applications  including  GWAS,  Mendelian genetics, and cancer.