Notch信号通路调控膀胱癌上皮间质转化的作用与分子机制研究

EMT是能够使肿瘤细胞失去极性，并获得高迁移、侵袭、抗凋亡及降解细胞外基质等间质表型特征细胞的能力。研究表明，Notch信号通路中的四种受体（Notch1-Notch4）及五种配体（Dll-1、Dll-3、Dll-4、Jagged-1和Jagged-2）与EMT的发生密切相关，但是其具体影响机制尚不明确。本研究通过利用γ分泌酶抑制剂完全阻断Notch信号通路、靶向沉默Notch1受体部分阻断Notch信号通路、上调Notch信号通路上游调控因子miR-200b以及在动物实验中阻断Notch信号通路四个方面来研究膀胱癌中Notch信号通路对EMT的调控作用。研究发现Notch信号通路被完全阻断后使膀胱癌细胞中EMT分子标志物E-cadherin表达上调，N-cadherin、Vimentin、Alpha-smooth muscle actin的表达下调，抑制EMT的产生，并影响膀胱癌细胞的耐药性、侵袭力。通过沉默Notch-1受体部分阻断Notch信号通路，进而抑制膀胱癌EMT进程，同时降低膀胱癌细胞抗凋亡能力和侵袭力。上调microRNA-200b能通过抑制Notch-1、Jagged-1的mRNA及蛋白表达，从而阻断Notch信号通路，抑制膀胱癌发生EMT，同时对膀胱癌细胞的耐药性、抗凋亡能力、侵袭性产生影响。抑制miR-221表达对膀胱癌细胞增殖和凋亡的影响。在动物实验中，研究阻断Notch信号通路对膀胱癌生长、浸润性发展的影响。本研究的意义在于阐明Notch信号通路是通过调控膀胱癌上皮间质转化而影响膀胱癌浸润转移和耐药的主要机制，并探寻Notch信号通路在调控膀胱癌EMT的关键分子，为膀胱癌的分子靶向治疗与早期诊断提供依据。