治疗性肽在抑制ASK1/JNK3信号通路及保护黑质多巴胺能神经元中作用的研究

帕金森病中黑质多巴胺能神经元进行性死亡是PD发生的根本原因，了解DA能神经元死亡的确切机制，有效地保护性干预DA能神经元死亡的发生成为治疗PD的关键。近期的研究又陆续发现JNK家族（尤其是JNK3）参与了黑质DA能神经元凋亡，在PD的病理过程中具有重要作用。JNK基因敲除的小鼠能够抵抗导致PD的神经毒物—6-羟基多巴胺（6-OHDA）的毒性；Hunot等人进一步发现JNK3基因敲除小鼠的黑质、纹状体DA能神经元可幸免MPTP诱导的细胞凋亡，并且其运动功能也有所改善，而JNK3的作用明显强于JNK2的作用，但敲除JNK1基因无此种作用，这表明JNK尤其是JNK3在DA能神经元凋亡中具有极其重要的作用。我们的实验结果表明JNK3的异常激活在PD的DA能神经元死亡中发挥了重要的作用。因此抑制异常激活的JNK3信号通路将会保护性干预DA能神经元的损伤。 JNK3 的激活受多种因素调控，ASK1 是其中重要的一种激酶。近来研究显示ASK1-MKK4-JNK3 特异性信号模块的形成是 ASK1 激活 JNK3 的必要条件，它依赖于支架蛋白β-arrestin2 的锚定作用。我们根据β-arrestin2 和 JNK3 的结合位点，合成了与此位点共轭的小肽JNK3-N-Tat，竞争性干扰 JNK3 和β-arrestin2 的直接结合，从而抑制 ASK1 对 JNK3 的激活。我们在 PD 模型中明确 ASK1-JNK3 通路异常激活的致病作用，并通过体内、外实验验证 JNK3-N-Tat 对此通路的抑制作用和对 DA 能神经元的保护作用，为探索 PD 治疗的新途径提供理论及实验基础。