TTP protects against acute liver failure by regulating CCL2 and CCL5 through m6A RNA methylation.
TTP protects against acute liver failure by regulating CCL2 and CCL5 through m6A RNA methylation.
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TTP 通过 m6A RNA 甲基化调节 CCL2 和 CCL5，预防急性肝衰竭
DOI：
10.1172/jci.insight.149276
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发表时间：
2021-12-08
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Zhou R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xiao P;Li M;Zhou M;Zhao X;Wang C;Qiu J;Fang Q;Jiang H;Dong H;Zhou R
Tristetraprolin（TTP）是一种重要的免疫抑制蛋白，通过识别mRNA 3′-UTR内富含AU的元件（战神）来调节mRNA的衰变，参与肝脏疾病的发病。然而，TTP是否通过其他机制调节mRNA的稳定性仍然知之甚少。在这里，我们报告TTP在急性肝功能衰竭（ALF）中上调，通过促进N6-甲基腺苷（m6 A）mRNA甲基化导致CCL 2和CCL 5 mRNA稳定性降低。TTP过表达可明显减轻肝损伤。TTP调节CCL 2和CCL 5的mRNA稳定性。有趣的是，CCL 2和CCL 5 mRNA中m6 A甲基化的增加促进了TTP介导的RNA不稳定。此外，TTP的诱导上调了WT 1相关蛋白、甲基转移酶样14和YT 521-B同源性N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2的表达水平，其编码调节m6 A甲基化的酶，导致m6 A甲基化的总体增加，并由于CCL 2和CCL 5的降解增强而改善肝损伤。这些发现表明TTP通过m6 A RNA甲基化调节CCL 2和CCL 5 mRNA稳定性的潜在新机制，其参与ALF的发病机制。
Tristetraprolin (TTP), an important immunosuppressive protein regulating mRNA decay through recognition of the AU-rich elements (AREs) within the 3′-UTRs of mRNAs, participates in the pathogenesis of liver diseases. However, whether TTP regulates mRNA stability through other mechanisms remains poorly understood. Here, we report that TTP was upregulated in acute liver failure (ALF), resulting in decreased mRNA stabilities of CCL2 and CCL5 through promotion of N6-methyladenosine (m6A) mRNA methylation. Overexpression of TTP could markedly ameliorate hepatic injury in vivo. TTP regulated the mRNA stabilization of CCL2 and CCL5. Interestingly, increased m6A methylation in CCL2 and CCL5 mRNAs promoted TTP-mediated RNA destabilization. Moreover, induction of TTP upregulated expression levels of WT1 associated protein, methyltransferase like 14, and YT521-B homology N6-methyladenosine RNA binding protein 2, which encode enzymes regulating m6A methylation, resulting in a global increase of m6A methylation and amelioration of liver injury due to enhanced degradation of CCL2 and CCL5. These findings suggest a potentially novel mechanism by which TTP modulates mRNA stabilities of CCL2 and CCL5 through m6A RNA methylation, which is involved in the pathogenesis of ALF.
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