Alloantigen-specific type 1 regulatory T cells suppress through CTLA-4 and PD-1 pathways and persist long-term in patients.
Alloantigen-specific type 1 regulatory T cells suppress through CTLA-4 and PD-1 pathways and persist long-term in patients.
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DOI：
10.1126/scitranslmed.abf5264
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发表时间：
2021-10-27
影响因子：
17.1
通讯作者：
Roncarolo, Maria Grazia
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Pauline P.;Cepika, Alma-Martina;Agarwal-Hashmi, Rajni;Saini, Gopin;Uyeda, Molly J.;Louis, David M.;Cieniewicz, Brandon;Narula, Mansi;Hernandez, Laura C. Amaya;Harre, Nicholas;Xu, Liwen;Thomas, Benjamin Craig;Ji, Xuhuai;Shiraz, Parveen;Tate, Keri M.;Margittai, Dana;Bhatia, Neehar;Meyer, Everett;Bertaina, Alice;Davis, Mark M.;Bacchetta, Rosa;Roncarolo, Maria Grazia
1 型调节性 T (Tr1) 细胞是可诱导的白细胞介素 (IL)-10+FOXP3− 调节性 T 细胞，可在同种异体造血干细胞移植 (allo-HSCT) 后抑制移植物抗宿主病 (GvHD)。我们优化了体外方案，以生成一种名为 T-allo10 的富含 Trl 的细胞产品，该产品正在接受人类白细胞抗原 (HLA) 不匹配的 allo-HSCT 的血液恶性肿瘤患者中进行临床评估。供体来源的 T-allo10 细胞对宿主同种异体抗原具有特异性，无反应性，并介导同种异体抗原特异性抑制。在这项研究中，我们确定了 T-allo10 细胞的作用机制，并评估了过继转移的 Tr1 细胞在患者体内的存活率。我们发现，与非 Tr1 细胞群相比，Tr1 细胞表现出受限的 T 细胞受体 (TCR) 库，表明同种异体抗原诱导的克隆扩张。 Tr1 细胞还具有独特的转录组，包括高表达细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)。 CTLA-4或PD-1/PD-L1的阻断消除了T-allo10介导的抑制，证实了除了IL-10之外，这些蛋白质在Tr1抑制功能中发挥着关键作用，并且Tr1细胞代表了T-allo10产物的活性成分。此外，在 T-allo10 移植后长达 1 年内，在 HSCT 患者的外周血中可检测到源自 T-allo10 的 Tr1 细胞。总的来说，我们揭示了同种异体抗原特异性 Tr1 细胞的独特分子表型、作用机制和体内持久性。这些结果进一步表征了 Tr1 细胞生物学，并为基于 Tr1 的细胞疗法的设计和跟踪提供了必要的知识。
Type 1 regulatory T (Tr1) cells are inducible, interleukin (IL)-10+FOXP3− regulatory T cells that can suppress graft-versus-host disease (GvHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). We have optimized an in vitro protocol to generate a Trl-enriched cell product called T-allo10, which is undergoing clinical evaluation in patients with hematological malignancies receiving a human leukocyte antigen (HLA)-mismatched allo-HSCT. Donor-derived T-allo10 cells are specific for host alloantigens, are anergic, and mediate alloantigen-specific suppression. In this study, we determined the mechanism of action of T-allo10 cells and evaluated survival of adoptively transferred Tr1 cells in patients. We showed that Tr1 cells, in contrast to the non-Tr1 population, displayed a restricted T cell receptor (TCR) repertoire, indicating alloantigen-induced clonal expansion. Tr1 cells also had a distinct transcriptome, including high expression of cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) and programmed cell death protein 1 (PD-1). Blockade of CTLA-4 or PD-1/PD-L1 abrogated T-allo10-mediated suppression, confirming that these proteins, in addition to IL-10, play key roles in Tr1-suppressive function and that Tr1 cells represent the active component of the T-allo10 product. Furthermore, T-allo10-derived Tr1 cells were detectable in the peripheral blood of HSCT patients up to 1 year after T-allo10 transfer. Collectively, we revealed a distinct molecular phenotype, mechanisms of action, and in vivo persistence of alloantigen-specific Tr1 cells. These results further characterize Tr1 cell biology and provide essential knowledge for the design and tracking of Tr1-based cell therapies.
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