S6K1-mediated phosphorylation of PDK1 impairs AKT kinase activity and oncogenic functions.
S6K1-mediated phosphorylation of PDK1 impairs AKT kinase activity and oncogenic functions.
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S6K1 介导的 PDK1 磷酸化会损害 AKT 激酶活性和致癌功能
DOI：
10.1038/s41467-022-28910-8
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发表时间：
2022-03-22
影响因子：
16.6
通讯作者：
Guo J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang Q;Zhang X;Dai X;Han S;Wu X;Wang L;Wei W;Zhang N;Xie W;Guo J
3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1 (PDK1) 作为主激酶，在磷酸化和激活蛋白激酶 A、B 和 C (AGC) 家族激酶（包括 AKT）中发挥着重要作用。然而，PDK1 的上游调控在很大程度上仍然难以捉摸。在此，我们报道核糖体蛋白 S6 激酶 β 1 (S6K1) 是 AGC 激酶的成员，也是雷帕霉素复合物 1 (mTORC1) 机械靶标的下游靶标，直接磷酸化 PDK1 的 pleckstrin 同源 (PH) 结构域，并损害 PDK1 与 AKT 的相互作用和激活。从机制上讲，S6K1 介导的 PDK1 磷酸化增强了其与 14-3-3 接头蛋白的相互作用和同源二聚化，随后将 PDK1 从磷脂酰肌醇 3,4,5 三磷酸 (PIP3) 上解离并延缓其与 AKT 的相互作用。从病理学角度来看，肿瘤患者相关的 PDK1 突变会减弱 S6K1 介导的 PDK1 磷酸化或损害 PDK1 与 14-3-3 的相互作用，导致 AKT 激酶活性和致癌功能升高。总而言之，我们的研究结果不仅揭示了通过 S6K1 介导的 PDK1 磷酸化对 AKT 信号传导的微妙反馈调节，而且还强调了对抗突变 PDK1 驱动的癌症的潜在策略。 PDK1 的直接上游调节尚不完全清楚。在此，作者证明 S6K1 直接磷酸化 PDK1 以抑制 AKT 激酶活性及其驱动肿瘤发生的能力。
Functioning as a master kinase, 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1) plays a fundamental role in phosphorylating and activating protein kinases A, B and C (AGC) family kinases, including AKT. However, upstream regulation of PDK1 remains largely elusive. Here we report that ribosomal protein S6 kinase beta 1 (S6K1), a member of AGC kinases and downstream target of mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1), directly phosphorylates PDK1 at its pleckstrin homology (PH) domain, and impairs PDK1 interaction with and activation of AKT. Mechanistically, S6K1-mediated phosphorylation of PDK1 augments its interaction with 14-3-3 adaptor protein and homo-dimerization, subsequently dissociating PDK1 from phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3) and retarding its interaction with AKT. Pathologically, tumor patient-associated PDK1 mutations, either attenuating S6K1-mediated PDK1 phosphorylation or impairing PDK1 interaction with 14-3-3, result in elevated AKT kinase activity and oncogenic functions. Taken together, our findings not only unravel a delicate feedback regulation of AKT signaling via S6K1-mediated PDK1 phosphorylation, but also highlight the potential strategy to combat mutant PDK1-driven cancers. The direct upstream regulation of PDK1 is not fully understood. Here the authors demonstrate that S6K1 directly phosphorylates PDK1 to inhibit AKT kinase activity and its ability to drive tumourigenesis.
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铜通过以铜转运蛋白 1 依赖性方式激活 PDK-AKT 致癌途径来促进肿瘤发生
DOI：
10.1002/advs.202004303
发表时间：
2021-09
期刊：
Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)
影响因子：
--
作者：
Guo J;Cheng J;Zheng N;Zhang X;Dai X;Zhang L;Hu C;Wu X;Jiang Q;Wu D;Okada H;Pandolfi PP;Wei W
通讯作者：
Wei W
DOI：
10.1083/jcb.200403069
发表时间：
2004-07-19
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Harrington LS;Findlay GM;Gray A;Tolkacheva T;Wigfield S;Rebholz H;Barnett J;Leslie NR;Cheng S;Shepherd PR;Gout I;Downes CP;Lamb RF
通讯作者：
Lamb RF
影响因子：
64.5
作者：
Manning BD;Toker A
通讯作者：
Toker A
SPOP 介导的 PDK1 泛素化和降解抑制 AKT 激酶活性和致癌功能
影响因子：
37.3
作者：
Jiang Q;Zheng N;Bu L;Zhang X;Zhang X;Wu Y;Su Y;Wang L;Zhang X;Ren S;Dai X;Wu D;Xie W;Wei W;Zhu Y;Guo J
通讯作者：
Guo J
MTORC2激酶复合物的PTDINS（3,4,5）P3依赖性激活。
影响因子：
28.2
作者：
Liu P;Gan W;Chin YR;Ogura K;Guo J;Zhang J;Wang B;Blenis J;Cantley LC;Toker A;Su B;Wei W
通讯作者：
Wei W