The TSC1-2 tumor suppressor controls insulin-PI3K signaling via regulation of IRS proteins.
The TSC1-2 tumor suppressor controls insulin-PI3K signaling via regulation of IRS proteins.
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DOI：
10.1083/jcb.200403069
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发表时间：
2004-07-19
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lamb RF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Harrington LS;Findlay GM;Gray A;Tolkacheva T;Wigfield S;Rebholz H;Barnett J;Leslie NR;Cheng S;Shepherd PR;Gout I;Downes CP;Lamb RF
胰岛素样生长因子通过激活磷脂酰肌醇3-OH激酶（PI 3 K）引起许多反应。结节性硬化症复合体（TSC 1 -2）通过负调节蛋白激酶p70 S6 K（S6 K1）来抑制细胞生长，该蛋白激酶通常需要PI 3 K信号来激活。在这里，我们表明TSC 1 -2是胰岛素信号转导PI 3 K所必需的。TSC 1 -2通过抑制S6 K的活性维持胰岛素向PI 3 K的信号传导，S6 K在激活时通过抑制IRS-1基因表达和通过IRS-1的直接磷酸化使胰岛素受体底物（IRS）功能失活。我们的研究结果表明，低恶性肿瘤的潜力所产生的TSC 1 -2功能障碍可能是由于TSC突变细胞激活PI 3 K及其下游效应失败。
Insulin-like growth factors elicit many responses through activation of phosphoinositide 3-OH kinase (PI3K). The tuberous sclerosis complex (TSC1-2) suppresses cell growth by negatively regulating a protein kinase, p70S6K (S6K1), which generally requires PI3K signals for its activation. Here, we show that TSC1-2 is required for insulin signaling to PI3K. TSC1-2 maintains insulin signaling to PI3K by restraining the activity of S6K, which when activated inactivates insulin receptor substrate (IRS) function, via repression of IRS-1 gene expression and via direct phosphorylation of IRS-1. Our results argue that the low malignant potential of tumors arising from TSC1-2 dysfunction may be explained by the failure of TSC mutant cells to activate PI3K and its downstream effectors.
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