Mycolic acid cyclopropanation is essential for viability, drug resistance, and cell wall integrity of Mycobacterium tuberculosis.
Mycolic acid cyclopropanation is essential for viability, drug resistance, and cell wall integrity of Mycobacterium tuberculosis.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2009.04.001
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发表时间：
2009-05-29
影响因子：
--
通讯作者：
Glickman MS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barkan D;Liu Z;Sacchettini JC;Glickman MS
结核分枝杆菌感染仍然是一个主要的全球性健康问题，由于抗生素耐药性的不断上升而变得更加复杂。尽管分枝菌酸环丙烷修饰在发病机制中的作用已经确定，但靶向该酶家族用于抗生素开发的可行性尚不清楚。我们通过遗传学和化学生物学表明，分枝菌酸甲基转移酶是必不可少的M。结核菌生存力、细胞壁结构和对抗生素的内在抗性。工具化合物二辛胺，我们显示作为底物模拟物，直接抑制多种分枝菌酸甲基转移酶的功能，导致环丙烷化的损失，细胞死亡，耐酸性的损失，以及与异烟肼和环丙沙星的协同杀伤作用。这些结果表明，分枝菌酸甲基转移酶是一个有前途的抗生素靶点，一个家庭的毒力因子可以被化学抑制，从每一个单独的酶的研究没有预期的影响。
Mycobacterium tuberculosis Infection remains a major global health problem complicated by escalating rates of antibiotic resistance. Despite the established role of mycolic acid cyclopropane modification in pathogenesis, the feasibility of targeting this enzyme family for antibiotic development is unknown. We show through genetics and chemical biology that mycolic acid methyltransferases are essential for M. tuberculosis viability, cell wall structure, and intrinsic resistance to antibiotics. The tool compound dioctylamine, which we show acts as a substrate mimic, directly inhibits the function of multiple mycolic acid methyltransferases, resulting in loss of cyclopropanation, cell death, loss of acid fastness, and synergistic killing with Isoniazid and Ciprofloxacin. These results demonstrate that mycolic acid methyltransferases are a promising antibiotic target and that a family of virulence factors can be chemically inhibited, with effects not anticipated from studies of each individual enzyme.
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影响因子：
14.8
作者：
Arora, Pooja;Goyal, Aneesh;Natarajan, Vivek T.;Rajakumara, Eerappa;Verma, Priyanka;Gupta, Radhika;Yousuf, Malikmohamed;Trivedi, Omita A.;Mohanty, Debasisa;Tyagi, Anil;Sankaranarayanan, Rajan;Gokhale, Rajesh S.
通讯作者：
Gokhale, Rajesh S.
影响因子：
3.6
作者：
Alahari, Anuradha;Alibaud, Laeticia;Kremer, Laurent
通讯作者：
Kremer, Laurent
DOI：
10.1073/pnas.092152999
发表时间：
2002-05-14
影响因子：
11.1
作者：
Bao, XM;Katz, S;Ohlrogge, J
通讯作者：
Ohlrogge, J
影响因子：
3.2
作者：
Liu, J;Takiff, HE;Nikaido, H
通讯作者：
Nikaido, H
影响因子：
2.6
作者：
NAGAMACHI, E;SHIBUYA, S;KANEMASA, Y
通讯作者：
KANEMASA, Y