Oncogenic HER2{Delta}16 suppresses miR-15a/16 and deregulates BCL-2 to promote endocrine resistance of breast tumors.
Oncogenic HER2{Delta}16 suppresses miR-15a/16 and deregulates BCL-2 to promote endocrine resistance of breast tumors.
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DOI：
10.1093/carcin/bgq192
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发表时间：
2010-12
期刊：
影响因子：
4.7
通讯作者：
Jones FE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cittelly DM;Das PM;Salvo VA;Fonseca JP;Burow ME;Jones FE
他莫昔芬是雌激素受体 (ER)α 阳性乳腺肿瘤患者最常用的治疗方法。肿瘤对他莫昔芬的耐药性仍然是一个严重的临床问题，尤其是对于同时过度表达人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的肿瘤患者。目前 HER2 过表达的临床前模型未能概括与 HER2/ER 阳性肿瘤相关的内分泌抵抗的临床谱。在这里，我们发现临床上重要的 HER2 致癌亚型 HER2Δ16（在 > 30% 的 ER 阳性乳腺肿瘤中表达）的异位表达促进了 MCF-7 异种移植物的他莫昔芬耐药性和雌激素独立性。 MCF-7/HER2Δ16 细胞通过上调 BCL-2 逃避他莫昔芬，而介导的 BCL-2 表达抑制或用 BCL-2 家族药理学抑制剂 ABT-737 处理 MCF-7/HER2Δ16 细胞可恢复他莫昔芬敏感性。他莫昔芬耐药的 MCF-7/HER2Δ16 细胞响应雌激素戒断、他莫昔芬治疗或氟维司群治疗介导的抑制 ERα 信号而上调 BCL-2 蛋白水平。此外，HER2Δ16 表达会导致 BCL-2 靶向 microRNA miR-15a 和 miR-16 的抑制。重新引入 miR-15a/16 会降低他莫昔芬诱导的 BCL-2 表达，并使 MCF-7/HER2Δ16 对他莫昔芬敏感。相反，抑制他莫昔芬敏感细胞中的 miR-15a/16 会激活 BCL-2 表达并促进他莫昔芬耐药。我们的结果表明，HER2Δ16 表达促进内分泌耐药 HER2/ERα 阳性乳腺肿瘤，与野生型 HER2 相比，HER2Δ16 过表达的临床前模型概括了内分泌耐药人类乳腺肿瘤的多种表型。 HER2Δ16 治疗逃避机制涉及他莫昔芬诱导的 BCL-2 上调和 miR-15a/16 抑制，为将他莫昔芬与 microRNA 调节和/或 ABT-737 介导的 BCL-2 抑制和细胞凋亡相结合的独特治疗干预提供了模板。
Tamoxifen is the most commonly prescribed therapy for patients with estrogen receptor (ER)α-positive breast tumors. Tumor resistance to tamoxifen remains a serious clinical problem especially in patients with tumors that also overexpress human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Current preclinical models of HER2 overexpression fail to recapitulate the clinical spectrum of endocrine resistance associated with HER2/ER-positive tumors. Here, we show that ectopic expression of a clinically important oncogenic isoform of HER2, HER2Δ16, which is expressed in >30% of ER-positive breast tumors, promotes tamoxifen resistance and estrogen independence of MCF-7 xenografts. MCF-7/HER2Δ16 cells evade tamoxifen through upregulation of BCL-2, whereas mediated suppression of BCL-2 expression or treatment of MCF-7/HER2Δ16 cells with the BCL-2 family pharmacological inhibitor ABT-737 restores tamoxifen sensitivity. Tamoxifen-resistant MCF-7/HER2Δ16 cells upregulate BCL-2 protein levels in response to suppressed ERα signaling mediated by estrogen withdrawal, tamoxifen treatment or fulvestrant treatment. In addition, HER2Δ16 expression results in suppression of BCL-2-targeting microRNAs miR-15a and miR-16. Reintroduction of miR-15a/16 reduced tamoxifen-induced BCL-2 expression and sensitized MCF-7/HER2Δ16 to tamoxifen. Conversely, inhibition of miR-15a/16 in tamoxifen-sensitive cells activated BCL-2 expression and promoted tamoxifen resistance. Our results suggest that HER2Δ16 expression promotes endocrine-resistant HER2/ERα-positive breast tumors and in contrast to wild-type HER2, preclinical models of HER2Δ16 overexpression recapitulate multiple phenotypes of endocrine-resistant human breast tumors. The mechanism of HER2Δ16 therapeutic evasion, involving tamoxifen-induced upregulation of BCL-2 and suppression of miR-15a/16, provides a template for unique therapeutic interventions combining tamoxifen with modulation of microRNAs and/or ABT-737-mediated BCL-2 inhibition and apoptosis.
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