Blockade of Tetrahydrobiopterin Synthesis Protects Neurons after Transient Forebrain Ischemia in Rat: A Novel Role for the Cofactor
Blockade of Tetrahydrobiopterin Synthesis Protects Neurons after Transient Forebrain Ischemia in Rat: A Novel Role for the Cofactor
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阻断四氢生物蝶呤合成可保护大鼠短暂前脑缺血后的神经元：辅因子的新作用
作者：
Sunghee Cho;B. Volpe;Y. Bae;O. Hwang;H. Choi;J. Gal;L. Park;C. K. Chu;Jinfa Du;T. Joh
一氧化氮（NO）的产生会加重神经元损伤。 (6R)-5,6,7,8-四氢-l-生物蝶呤 (BH4) 是一氧化氮合酶 (NOS) 合成 NO 的重要辅助因子。我们尝试通过使用 N-乙酰基-3-O-甲基多巴胺 (NAMDA) 阻断辅助因子 BH4 的合成来减轻神经元变性。体外数据表明，NAMDA 抑制 GTP 环水解酶 I（BH4 生物合成的限速酶），并减少亚硝酸盐积累（NO 的氧化代谢产物），但不直接抑制 NOS 活性。暴露于短暂前脑缺血并接受 NAMDA 治疗的动物表现出缺血诱导的 BH4 水平、NADPH-心肌黄酶活性和 CA1 海马中 caspase-3 基因表达的显着降低。此外，NAMDA 显着减轻了 CA1 海马区的迟发性神经元损伤。这些数据首次证明辅助因子 BH4 在缺血性神经元死亡的产生中发挥着重要作用，并且阻断 BH4 生物合成可能为神经保护提供新策略。
The generation of nitric oxide (NO) aggravates neuronal injury. (6R)-5,6,7,8-Tetrahydro-l-biopterin (BH4) is an essential cofactor in the synthesis of NO by nitric oxide synthase (NOS). We attempted to attenuate neuron degeneration by blocking the synthesis of the cofactor BH4using N-acetyl-3-O-methyldopamine (NAMDA). In vitro data demonstrate that NAMDA inhibited GTP cyclohydrolase I, the rate-limiting enzyme for BH4biosynthesis, and reduced nitrite accumulation, an oxidative metabolite of NO, without directly inhibiting NOS activity. Animals exposed to transient forebrain ischemia and treated with NAMDA demonstrated marked reductions in ischemia-induced BH4 levels, NADPH-diaphorase activity, and caspase-3 gene expression in the CA1 hippocampus. Moreover, delayed neuronal injury in the CA1 hippocampal region was significantly attenuated by NAMDA. For the first time, these data demonstrate that a cofactor, BH4, plays a significant role in the generation of ischemic neuronal death, and that blockade of BH4 biosynthesis may provide novel strategies for neuroprotection.
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影响因子：
2.9
作者：
GREEN, LC;WAGNER, DA;TANNENBAUM, SR
通讯作者：
TANNENBAUM, SR
DOI：
10.1016/s0021-9258(19)47089-0
发表时间：
1989-12
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
N. Kwon;C. Nathan;D. Stuehr
通讯作者：
N. Kwon;C. Nathan;D. Stuehr
DOI：
10.1073/pnas.94.5.2007
发表时间：
1997-03-04
影响因子：
11.1
作者：
Hara, H;Friedlander, RM;Moskowitz, MA
通讯作者：
Moskowitz, MA
影响因子：
56.9
作者：
HUANG, ZH;HUANG, PL;MOSKOWITZ, MA
通讯作者：
MOSKOWITZ, MA
DOI：
10.1073/pnas.88.14.6368
发表时间：
1991-07-01
影响因子：
11.1
作者：
DAWSON, VL;DAWSON, TM;SNYDER, SH
通讯作者：
SNYDER, SH