Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4.
Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4.
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DOI：
10.1038/nature25016
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发表时间：
2017-12-14
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Bartek J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Skrott Z;Mistrik M;Andersen KK;Friis S;Majera D;Gursky J;Ozdian T;Bartkova J;Turi Z;Moudry P;Kraus M;Michalova M;Vaclavkova J;Dzubak P;Vrobel I;Pouckova P;Sedlacek J;Miklovicova A;Kutt A;Li J;Mattova J;Driessen C;Dou QP;Olsen J;Hajduch M;Cvek B;Deshaies RJ;Bartek J
癌症发病率正在上升，而肿瘤对现有药物的耐药性进一步加剧了这一全球性挑战。对于这种改善癌症治疗的未满足需求，一种有前景的方法是药物再利用。在此，我们强调了重新利用双硫仑（戒酒硫）的潜力，它是一种在临床前研究中对多种癌症类型有效的古老戒酒药物。我们的全国性流行病学研究显示，持续使用双硫仑的患者与在确诊时停止使用该药物的患者相比，死于癌症的风险更低。此外，我们确定二硫代氨基甲酸铜复合物是双硫仑具有抗癌作用的代谢产物，并提供了检测其在肿瘤中优先积累的方法以及在细胞和组织中产生影响的候选生物标志物。最后，我们的功能和生物物理分析揭示了双硫仑肿瘤抑制作用长期以来所寻找的分子靶点为NPL4，它是p97/VCP分离酶的一种衔接蛋白，对涉及多种调节和应激反应细胞途径的蛋白质周转至关重要。
Cancer incidence is rising and this global challenge is further exacerbated by tumour resistance to available medicines. A promising approach to such unmet need for improved cancer treatment is drug repurposing. Here we highlight the potential for repurposing disulfiram (Antabuse), an old alcohol-aversion drug effective against diverse cancer types in preclinical studies. Our nationwide epidemiological study reveals that patients who continuously used disulfiram have a lower risk of death from cancer compared to those who stopped using the drug at their diagnosis. Moreover, we identify ditiocarb-copper complex as the metabolite of disulfiram responsible for anticancer effects, and provide methods to detect its preferential accumulation in tumours and candidate biomarkers for impact in cells and tissues. Finally, our functional and biophysical analyses reveal the long-sought molecular target of disulfiram’s tumour suppressing effects as NPL4, an adapter of p97/VCP segregase essential for protein turnover involved in multiple regulatory and stress-response cellular pathways.
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DOI：
10.1074/jbc.m110.215319
发表时间：
2011-05-13
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Chou TF;Deshaies RJ
通讯作者：
Deshaies RJ
影响因子：
3.7
作者：
Auner HW;Moody AM;Ward TH;Kraus M;Milan E;May P;Chaidos A;Driessen C;Cenci S;Dazzi F;Rahemtulla A;Apperley JF;Karadimitris A;Dillon N
通讯作者：
Dillon N
影响因子：
7.3
作者：
Cvek, Boris;Milacic, Vesna;Taraba, Jan;Dou, Q. Ping
通讯作者：
Dou, Q. Ping
影响因子：
--
作者：
Cui, Yan;Niu, Ming;Pang, Da
通讯作者：
Pang, Da
DOI：
10.1007/bf01877380
发表时间：
1993-01-01
期刊：
BIOTHERAPY
影响因子：
--
作者：
DUFOUR, P;LANG, JM;OBERLING, F
通讯作者：
OBERLING, F