Troglitazone attenuates TGF-β1-induced EMT in alveolar epithelial cells via a PPARγ-independent mechanism.
Troglitazone attenuates TGF-β1-induced EMT in alveolar epithelial cells via a PPARγ-independent mechanism.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0038827
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Borok Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou B;Buckley ST;Patel V;Liu Y;Luo J;Krishnaveni MS;Ivan M;DeMaio L;Kim KJ;Ehrhardt C;Crandall ED;Borok Z
过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ) 激动剂是许多组织中有效的抗纤维化药物。这些药物对原代肺泡上皮细胞 (AEC) 上皮间质转化 (EMT) 的影响以及对 EMT 影响的潜在机制尚未得到很好的阐明。我们研究了曲格列酮（一种合成 PPARγ 激动剂）对原代大鼠 AEC 和 II 型肺泡上皮 (AT2) 细胞系 (RLE-6TN) 中转化生长因子 (TGF)-β1 诱导的 EMT 的影响。 TGF-β1 (2.5 ng/mL) 诱导两种细胞类型发生 EMT，表现为纺锤体样形态的获得、间充质标记物 α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 的表达增加以及紧密连接蛋白 zonula occlusionns-1 (ZO-1) 的下调。与曲格列酮（或罗格列酮）同时治疗，可改善 TGF-β1 的作用。此外，用 TGF-β1 刺激 6 天后，曲格列酮逆转了 EMT 相关的形态变化，并将上皮和间质标记物恢复到控制水平。 GW9662（一种不可逆的 PPARγ 拮抗剂）治疗或 PPARγ 显性失活构建体的过表达未能抑制曲格列酮在 AEC 中的这些作用。 Troglitazone 不仅减弱 TGF-β1 诱导的 Akt 和糖原合成酶激酶 (GSK)-3β 的磷酸化，而且抑制 β-catenin 的核转位、Smad2 和 Smad3 的磷酸化以及 EMT 相关转录因子 SNAI1 的上调。这些结果表明曲格列酮通过 PPARγ 独立机制对 AEC 中 TGF-β1 诱导的 EMT 产生抑制作用，可能是通过抑制 TGF-β1 下游的 β-catenin 依赖性信号传导，支持 TGF-β 和 Wnt/β-catenin 信号通路之间相互作用在 EMT 中的作用。
Peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ) agonists are effective antifibrotic agents in a number of tissues. Effects of these agents on epithelial-mesenchymal transition (EMT) of primary alveolar epithelial cells (AEC) and potential mechanisms underlying effects on EMT have not been well delineated. We examined effects of troglitazone, a synthetic PPARγ agonist, on transforming growth factor (TGF)-β1-induced EMT in primary rat AEC and an alveolar epithelial type II (AT2) cell line (RLE-6TN). TGF-β1 (2.5 ng/mL) induced EMT in both cell types, as evidenced by acquisition of spindle-like morphology, increased expression of the mesenchymal marker α-smooth muscle actin (α-SMA) and downregulation of the tight junctional protein zonula occludens-1 (ZO-1). Concurrent treatment with troglitazone (or rosiglitazone), ameliorated effects of TGF-β1. Furthermore, following stimulation with TGF-β1 for 6 days, troglitazone reversed EMT-related morphological changes and restored both epithelial and mesenchymal markers to control levels. Treatment with GW9662 (an irreversible PPARγ antagonist), or overexpression of a PPARγ dominant negative construct, failed to inhibit these effects of troglitazone in AEC. Troglitazone not only attenuated TGF-β1-induced phosphorylation of Akt and glycogen synthase kinase (GSK)-3β, but also inhibited nuclear translocation of β-catenin, phosphorylation of Smad2 and Smad3 and upregulation of the EMT-associated transcription factor SNAI1. These results demonstrate inhibitory actions of troglitazone on TGF-β1-induced EMT in AEC via a PPARγ-independent mechanism likely through inhibition of β-catenin-dependent signaling downstream of TGF-β1, supporting a role for interactions between TGF-β and Wnt/β-catenin signaling pathways in EMT.
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影响因子：
3.7
作者：
Aoki, Yasuhiro;Maeno, Toshitaka;Kurabayashi, Masahiko
通讯作者：
Kurabayashi, Masahiko
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作者：
Batlle, E;Sancho, E;de Herreros, AG
通讯作者：
de Herreros, AG
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作者：
Kim, Robert;Meyer, Keith C
通讯作者：
Meyer, Keith C
DOI：
10.1016/s0006-291x(02)00385-6
发表时间：
2002-05-24
影响因子：
3.1
作者：
Goetze, S;Eilers, F;Gräfe, M
通讯作者：
Gräfe, M
影响因子：
2.1
作者：
Liu, D.;Zeng, B. Xiong;Shang, Y.
通讯作者：
Shang, Y.