Reduction of Bladder Cancer Chemosensitivity Induced by the Effect of HOXA-AS3 as a ceRNA for miR-455-5p That Upregulates Notch1.
Reduction of Bladder Cancer Chemosensitivity Induced by the Effect of HOXA-AS3 as a ceRNA for miR-455-5p That Upregulates Notch1.
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HOXA-AS3 作为 miR-455-5p 的 ceRNA 上调 Notch1，从而降低膀胱癌的化学敏感性
DOI：
10.3389/fonc.2020.572672
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发表时间：
2020
影响因子：
4.7
通讯作者：
Chen W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen D;Xie S;Wu Y;Cui Y;Cai Y;Lan L;Yang H;Chen J;Chen W
化疗耐药是膀胱癌患者复发的主要原因之一，导致预后不良。最近，据报道，HOXA-AS3 等长非编码 RNA 可以调节多种癌症的化疗耐药性。在本研究中，我们旨在确定 HOXA-AS3 是否可以介导膀胱癌顺铂耐药及其潜在作用机制。我们分别使用 CCK-8 测定、EdU 染色和流式细胞术测定了膀胱癌细胞的活力、增殖和凋亡。我们使用蛋白质印迹分析来评估上皮间质转化 (EMT) 和 Notch1 标记物的表达。然后我们通过免疫荧光分析证实了这些 EMT 相关标志物的表达。我们发现缺氧促进了BC细胞对顺铂的耐药性并上调了HOXA-AS3的水平。抑制 HOXA-AS3 通过调节 BC 细胞中的 EMT 和 Notch1 来增强缺氧诱导的顺铂敏感性。双荧光素酶报告基因测定证实 HOXA-AS3 直接靶向 miR-455-5p，而 Notch1 是 miRNA-455-5p 的潜在靶标。我们还发现，当 BC 细胞转染 miR-455-5p 时，HOXA-AS3 抑制对顺铂耐药和肿瘤发生的积极作用减轻。最后，我们证明 HOXA-AS3 小干扰 RNA (siRNA) 与顺铂治疗相结合可抑制 BALB/c nu/nu 小鼠模型中的肿瘤发生。我们的研究结果表明，HOXA-AS3 可能作为 miR-455-5p 的竞争性内源 RNA (ceRNA) 来调节 Notch1，并在调节 BC 细胞的化疗药物敏感性中发挥重要作用。因此，HOXA-AS3可能成为治疗膀胱癌的新靶点。
Chemoresistance is one of the main causes of recurrence in bladder cancer patients and leads to poor prognosis. Recently, long non-coding RNAs, like HOXA-AS3, have been reported to regulate chemoresistance in several types of cancer. In this study, we aimed to determine whether HOXA-AS3 can mediate cisplatin resistance in bladder cancer, and its potential mechanism of action. We determined the viability, proliferation, and apoptosis of bladder cancer cells using a CCK-8 assay, EdU staining, and flow cytometry, respectively. We used western blot analysis to assess the expression of markers of epithelial-mesenchymal transition (EMT) and Notch1. We then confirmed expression of these EMT-related markers by immunofluorescence analysis. We found that hypoxia promoted resistance to cisplatin and upregulated the level of HOXA-AS3 in BC cells. Inhibition of HOXA-AS3 enhanced hypoxia-induced cisplatin sensitivity by regulating EMT and Notch1 in BC cells. A dual-luciferase reporter assay confirmed that HOXA-AS3 directly targets miR-455-5p and that Notch1 was a potential target of miRNA-455-5p. We also found that the positive effect of HOXA-AS3 inhibition on cisplatin resistance and tumorigenesis was alleviated when BC cells were transfected with miR-455-5p. Finally, we showed combining HOXA-AS3 small interfering RNA (siRNA) with cisplatin treatment inhibited tumorigenesis in a BALB/c nu/nu mouse model. Our findings indicate that HOXA-AS3 may function as a competing endogenous RNA (ceRNA) of miR-455-5p to regulate Notch1 and play an important role in regulating chemotherapeutic drug sensitivity in BC cells. Therefore, HOXA-AS3 may be a novel therapeutic target for treating bladder cancer.
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