Discovery of a highly selective KIT kinase primary V559D mutant inhibitor for gastrointestinal stromal tumors (GISTs).
Discovery of a highly selective KIT kinase primary V559D mutant inhibitor for gastrointestinal stromal tumors (GISTs).
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发现一种针对胃肠道间质瘤 (GIST) 的高选择性 KIT 激酶主要 V559D 突变抑制剂
DOI：
10.18632/oncotarget.22624
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发表时间：
2017-12-19
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Liu J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yu K;Liu X;Jiang Z;Hu C;Zou F;Chen C;Ge J;Wu J;Liu X;Wang A;Wang W;Wang W;Qi Z;Wang B;Wang L;Yan H;Wang J;Ren T;Tang J;Liu Q;Liu J
KIT激酶V559 D突变是胃肠道间质瘤（GIST）中最常见的原发性功能获得性突变。在这里，我们报道了一种高度选择性的KIT V559 D抑制剂CHMFL-KIT-031，其在生化测定（IC 50：28 nM vs 168 nM; Kd：266 nM vs 6640 nM）和细胞（EC 50：176 nM vs 2000 nM for pY 703）检查中显示出比KIT wt约10-20倍的选择性。它还显示出比其他初级突变体如L576 P和次级突变体包括T670 I、V654 A（ATP结合口袋）以及N822 K和D816 V（激活环）高15 ~ 400倍的选择性。此外，在KINOMEScan™测定中，它在468种激酶/突变体中表现出0.01的选择性S评分（1）。CHMFL-KIT-031对细胞中KIT V559 D介导的信号传导途径和体内抗肿瘤活性显示出强效抑制作用（肿瘤生长抑制：68.5%）。其上级选择性将使其成为进一步剖析GIST中KIT V559 D介导的病理学的良好药理学工具。
KIT kinase V559D mutation is the most prevalent primary gain-of-function mutation in Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs). Here we reported a highly selective KIT V559D inhibitor CHMFL-KIT-031, which displayed about 10-20 fold selectivity over KIT wt in the biochemical assay (IC50: 28 nM over 168 nM; Kd: 266 nM versus 6640 nM) and in cell (EC50: 176 nM versus 2000 nM for pY703) examination. It also displayed 15∼400-fold selectivity over other primary mutants such as L576P and secondary mutants including T670I, V654A (ATP binding pocket) as well as N822K and D816V (activation loop). In addition, it exhibited a selectivity S score (1) of 0.01 among 468 kinases/mutants in the KINOMEScan™ assay. CHMFL-KIT-031 showed potent inhibitory efficacy for KIT V559D mediated signaling pathways in cell and anti-tumor activity in vivo (Tumor Growth Inhibition: 68.5%). Its superior selectivity would make it a good pharmacological tool for further dissection of KIT V559D mediated pathology in the GISTs.
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影响因子：
45.3
作者：
Corless, CL;Fletcher, JA;Heinrich, MC
通讯作者：
Heinrich, MC
影响因子：
45.3
作者：
Heinrich, MC;Corless, CL;Fletcher, JA
通讯作者：
Fletcher, JA
影响因子：
3.4
作者：
Emile, J. F.;Brahimi, S.;Aegerter, P.
通讯作者：
Aegerter, P.
DOI：
10.1016/s0140-6736(12)61857-1
发表时间：
2013-01-26
期刊：
Lancet (London, England)
影响因子：
--
作者：
Demetri GD;Reichardt P;Kang YK;Blay JY;Rutkowski P;Gelderblom H;Hohenberger P;Leahy M;von Mehren M;Joensuu H;Badalamenti G;Blackstein M;Le Cesne A;Schöffski P;Maki RG;Bauer S;Nguyen BB;Xu J;Nishida T;Chung J;Kappeler C;Kuss I;Laurent D;Casali PG;GRID study investigators
通讯作者：
GRID study investigators
影响因子：
46.9
作者：
Fabian, MA;Biggs, WH;Lockhart, DJ
通讯作者：
Lockhart, DJ