Pre-existing chromosomal polymorphisms in pathogenic E. coli potentiate the evolution of antibiotic resistance by MCR-1 plasmid acquisition
Pre-existing chromosomal polymorphisms in pathogenic E. coli potentiate the evolution of antibiotic resistance by MCR-1 plasmid acquisition
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致病性大肠杆菌中预先存在的染色体多态性通过 MCR-1 质粒的获得增强了抗生素耐药性的进化
DOI：
10.1101/2022.02.20.481192
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发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Jangir P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jangir P
细菌病原体显示出高水平的遗传多样性，但这种多样性对抗生素耐药性演变的影响仍不清楚。在这里，我们解决这个问题的背景下，粘菌素，“最后一道防线”的抗生素。通过实验进化，我们发现携带MCR-1黏菌素抗性基因的质粒显著增加了大肠杆菌的能力。大肠杆菌群通过获得lpxC（参与脂多糖生物合成的必需染色体基因）突变来进化高水平的粘菌素抗性。重要的是，lpxC突变增加了MCR-1基因存在下的粘菌素耐药性，但降低了野生型细胞的耐药性，揭示了抗生素耐药性的阳性信号上位性。对公共基因组数据集的分析表明，lpxC多态性在致病性大肠杆菌中普遍存在。大肠杆菌携带MCR-1，突出了这种相互作用的临床相关性。重要的是，lpxC多样性在致病性中是高的。大肠杆菌来自没有MCR-1获得历史的地区，表明预先存在的lpxC多态性增强了MCR-1获得的高水平粘菌素抗性的进化。更广泛地说，这些发现突出了长期遗传变异和质粒/染色体相互作用在抗生素耐药性进化动力学中的重要性。
Bacterial pathogens show high levels of standing genetic diversity, but the influence of this diversity on the evolution of antibiotic resistance remains unclear. Here we address this problem in the context of colistin, a ‘last line of defense’ antibiotic. Using experimental evolution, we show that a plasmid carrying the MCR-1 colistin resistance gene dramatically increases the ability ofE. colipopulations to evolve high-level colistin resistance by acquiring mutations inlpxC, an essential chromosomal gene involved in lipopolysaccharide biosynthesis. Crucially,lpxCmutations increase colistin resistance in the presence of the MCR-1 gene, but decrease the resistance of wild-type cells, revealing positive sign epistasis for antibiotic resistance. Analysis of public genomic datasets shows thatlpxCpolymorphisms are common in pathogenicE. colicarrying MCR-1, highlighting the clinical relevance of this interaction. Importantly,lpxCdiversity is high in pathogenicE. colifrom regions with no history of MCR-1 acquisition, suggesting that pre-existinglpxCpolymorphisms have potentiated the evolution of high-level colistin resistance by MCR-1 acquisition. More broadly, these findings highlight the importance of standing genetic variation and plasmid/chromosomal interactions in the evolutionary dynamics of antibiotic resistance.
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DOI：
--
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