Enhanced T cell effector activity by targeting the Mediator kinase module.
Enhanced T cell effector activity by targeting the Mediator kinase module.
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通过靶向介体激酶模块来增强T细胞效应子活性。
DOI：
10.1126/science.abn5647
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发表时间：
2022-11-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
T细胞是免疫系统的主要分支，负责控制和消退癌症。为了鉴定限制T细胞功能的基因，我们在人类CAR-T细胞中进行了全基因组CRISPR敲除筛选。最高命中是MED 12和CCNC，介体细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）模块的组分。靶向MED 12缺失增强了抗肿瘤活性并维持了CAR和TCR工程化T细胞中的效应子表型，并且抑制CDK 8/19激酶活性增加了非工程化T细胞的扩增。MED 12缺陷型T细胞在转录活性增强子处表现出核心Meditator染色质占据率增加，对于STAT和AP 1转录因子最明显，并且IL 2 RA表达和IL-2敏感性增加。这些结果暗示了T细胞效应物编程中的介体，并鉴定了CDK模块作为增强抗肿瘤T细胞应答效力的靶标。介体激酶模块是T细胞效应子功能的主要调节物，并且该模块的遗传或化学抑制增强T细胞效力。
T cells are the major arm of the immune system responsible for controlling and regressing cancers. To identify genes limiting T cell function, we conducted genome-wide CRISPR knock-out screens in human CAR-T cells. Top hits were MED12 and CCNC, components of the Mediator cyclin-dependent kinase (CDK) module. Targeted MED12 deletion enhanced anti-tumor activity and sustained the effector phenotype in CAR- and TCR-engineered T cells, and inhibition of CDK8/19 kinase activity increased expansion of non-engineered T cells. MED12 deficient T cells manifested increased core Meditator chromatin occupancy at transcriptionally active enhancers, most pronounced for STAT and AP1 transcription factors, and increased IL2RA expression and IL-2 sensitivity. These results implicate Mediator in T cell effector programming and identify the CDK module as a target for enhancing potency of anti-tumor T cell responses. The Mediator kinase module is a primary regulator of T cell effector function, and genetic or chemical inhibition of this module enhances T cell potency.
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影响因子：
64.5
作者：
El Khattabi L;Zhao H;Kalchschmidt J;Young N;Jung S;Van Blerkom P;Kieffer-Kwon P;Kieffer-Kwon KR;Park S;Wang X;Krebs J;Tripathi S;Sakabe N;Sobreira DR;Huang SC;Rao SSP;Pruett N;Chauss D;Sadler E;Lopez A;Nóbrega MA;Aiden EL;Asturias FJ;Casellas R
通讯作者：
Casellas R
影响因子：
8.8
作者：
Galbraith MD;Andrysik Z;Pandey A;Hoh M;Bonner EA;Hill AA;Sullivan KD;Espinosa JM
通讯作者：
Espinosa JM
影响因子：
28.2
作者：
D'Angelo SP;Melchiori L;Merchant MS;Bernstein D;Glod J;Kaplan R;Grupp S;Tap WD;Chagin K;Binder GK;Basu S;Lowther DE;Wang R;Bath N;Tipping A;Betts G;Ramachandran I;Navenot JM;Zhang H;Wells DK;Van Winkle E;Kari G;Trivedi T;Holdich T;Pandite L;Amado R;Mackall CL
通讯作者：
Mackall CL
DOI：
10.1126/science.abg3074
发表时间：
2021-04-02
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Abdella R;Talyzina A;Chen S;Inouye CJ;Tjian R;He Y
通讯作者：
He Y
影响因子：
82.9
作者：
Gattinoni L;Lugli E;Ji Y;Pos Z;Paulos CM;Quigley MF;Almeida JR;Gostick E;Yu Z;Carpenito C;Wang E;Douek DC;Price DA;June CH;Marincola FM;Roederer M;Restifo NP
通讯作者：
Restifo NP