Ifngr1 and Stat1 mediated canonical Ifn-γ signaling drives nigrostriatal degeneration.
Ifngr1 and Stat1 mediated canonical Ifn-γ signaling drives nigrostriatal degeneration.
复制标题
DOI：
10.1016/j.nbd.2017.11.007
复制
发表时间：
2018-03
影响因子：
6.1
通讯作者：
Chakrabarty P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Strickland MR;Koller EJ;Deng DZ;Ceballos-Diaz C;Golde TE;Chakrabarty P
AAV-Ifn-γ在野生型小鼠脑内表达可导致反应性胶质瘤、黑质纹状体变性和中脑钙化。该小鼠模型显示了与帕金森症状相关的特发性基底神经节钙化。为了了解黑质纹状体通路如何选择性地易受Ifn-γ的影响，我们确定了表型是否由典型信号中间体Ifngr1和Stat1驱动。通过重点生物信息学分析和rotarod测试，我们发现在Ifn-γ小鼠模型中，神经炎症和运动异常先于中脑神经病变的出现。为了测试典型Ifn-γ信号是否为进行性黑质纹状体变性的关键驱动因素，我们在Ifngr1−/−和Stat1−/−小鼠的大脑中过表达Ifn-γ。在Ifngr1−/−小鼠中过度表达Ifn-γ不会导致任何神经炎症、中脑钙化或黑质纹状体退行性病理。有趣的是，在Stat1−/−小鼠中，Ifn-γ表达导致神经胶质瘤而不重现神经退行性表型。总的来说，我们的数据表明，典型的Ifn-γ信号触发中脑钙化症和黑质纹状体神经变性，为细胞因子驱动的选择性神经元易感性提供了机制见解。我们的研究建立了炎症信号在神经退行性疾病中的广泛相关性，并可能确定帕金森综合征的新免疫靶点。
Brain expression of AAV-Ifn-γ leads to reactive gliosis, nigrostriatal degeneration and midbrain calcification in wild type mice. This mouse model phenocopies idiopathic basal ganglia calcification which is associated with Parkinsonian symptoms. To understand how the nigro-striatal pathway is selectively vulnerable to Ifn-γ, we determined if the phenotype is driven by canonical signaling intermediates, Ifngr1 and Stat1. Using focused bioinformatic analysis and rotarod testing, we show that neuroinflammation and motor abnormalities precede the appearance of midbrain neuropathologies in the brains of Ifn-γ mouse model. To test whether canonical Ifn-γ signaling is a key driver of progressive nigrostriatal degeneration, we overexpressed Ifn-γ in the brains of Ifngr1−/− and Stat1−/− mice. Overexpression of Ifn-γ in Ifngr1−/− mice did not result in any neuroinflammation, midbrain calcinosis or nigrostriatal degenerative pathology. Interestingly, in Stat1−/− mice, Ifn-γ expression resulted in gliosis without recapitulating the neurodegenerative phenotype. Overall, our data shows that canonical Ifn-γ signaling triggers midbrain calcinosis and nigrostriatal neurodegeneration, providing mechanistic insights into cytokine-driven selective neuronal vulnerability. Our study establishes the broader relevance of inflammatory signaling in neurodegenerative diseases and can potentially identify novel immunological targets for Parkinsonian syndromes.
登录
查看更多内容
影响因子：
14.5
作者：
Nicolas, Gael;Pottier, Cyril;Hannequin, Didier
通讯作者：
Hannequin, Didier
影响因子：
56.9
作者：
HUANG, S;HENDRIKS, W;AGUET, M
通讯作者：
AGUET, M
DOI：
10.1073/pnas.0900096106
发表时间：
2009-08-18
影响因子：
11.1
作者：
Jang, Haeman;Boltz, David;Smeyne, Richard J.
通讯作者：
Smeyne, Richard J.
帕金森病的选择性神经元脆弱性。
DOI：
10.1038/nrn.2016.178
发表时间：
2017-01-20
期刊：
Nature reviews. Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Surmeier DJ;Obeso JA;Halliday GM
通讯作者：
Halliday GM
衣壳血清型和注射的时间决定了新生小鼠脑的AAV转导。
影响因子：
3.7
作者：
Chakrabarty P;Rosario A;Cruz P;Siemienski Z;Ceballos-Diaz C;Crosby K;Jansen K;Borchelt DR;Kim JY;Jankowsky JL;Golde TE;Levites Y
通讯作者：
Levites Y