Revealing global regulatory perturbations across human cancers.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.11.016
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发表时间：
2009-12-11
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Tavazoie S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goodarzi H;Elemento O;Tavazoie S
发现其扰动有助于肿瘤转化的通路和调控网络仍然是癌症生物学的基本挑战。我们表明，这种途径的扰动，顺式调控元件，通过它们的操作，可以有效地提取全球基因表达谱。我们的方法利用表达水平，途径和基因组序列的信息理论分析。对多种人类癌症的分析揭示了大多数先前已知的癌症途径。通过从头发现基序，我们将这些途径与转录因子结合位点和miRNA靶点（包括E2 F、NF-Y、p53和let-7）联系起来。后续实验证实，这些预测对应于功能性的体内调控相互作用。引人注目的是，大多数与推定的顺式调节元件相关的扰动都不在已知的癌症途径之内。我们的研究提供了一个系统水平的解剖调控干扰癌症的治疗干预和药物靶点发现的合理策略的重要组成部分。
The discovery of pathways and regulatory networks whose perturbation contributes to neoplastic transformation remains a fundamental challenge for cancer biology. We show that such pathway perturbations, and the cis-regulatory elements through which they operate, can be efficiently extracted from global gene-expression profiles. Our approach utilizes information-theoretic analysis of expression levels, pathways, and genomic sequences. Analysis across a diverse set of human cancers reveals the majority of previously known cancer pathways. Through de novo motif discovery we associate these pathways with transcription-factor binding sites and miRNA targets, including those of E2F, NF-Y, p53, and let-7. Follow-up experiments confirmed that these predictions correspond to functional in vivo regulatory interactions. Strikingly, the majority of the perturbations, associated with putative cis-regulatory elements, fall outside of known cancer pathways. Our study provides a systems-level dissection of regulatory perturbations in cancer—an essential component of a rational strategy for therapeutic intervention and drug-target discovery.
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