Cellular Cholesterol Directly Activates Smoothened in Hedgehog Signaling.
Cellular Cholesterol Directly Activates Smoothened in Hedgehog Signaling.
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DOI：
10.1016/j.cell.2016.08.003
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发表时间：
2016-08-25
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Salic, Adrian
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang, Pengxiang;Nedelcu, Daniel;Watanabe, Miyako;Jao, Cindy;Kim, Youngchang;Liu, Jing;Salic, Adrian
在脊椎动物中，甾醇是刺猬信号传导所必需的，这是胚胎发生和癌症的关键途径。硬脂酸通过结合其细胞外富含半胱氨酸的结构域（CRD）来激活膜蛋白Smoothened。主要的未回答的问题涉及的内源性，激活固醇和它的机制，它调节平滑的性质。我们报告晶体结构的CRD与甾醇和单独的复合，揭示甾醇诱导的结合位点，这是足够的平滑激活和独特的CRD-含有受体之间的一个戏剧性的构象变化。我们证明刺猬信号需要固醇结合平滑和定义的关键残基固醇识别和活动。我们还表明，胆固醇本身结合并激活Smoothened。此外，在保留胆固醇和Hedgehog激活的Smoothened突变体中，氧固醇的作用被消除。我们认为内源性Smoothened激活剂是胆固醇，而不是氧化固醇，脊椎动物Hedgehog信号通过调节其对胆固醇的获取来控制Smoothened。
In vertebrates, sterols are necessary for Hedgehog signaling, a pathway critical in embryogenesis and cancer. Sterols activate the membrane protein Smoothened by binding its extracellular, cysteine-rich domain (CRD). Major unanswered questions concern the nature of the endogenous, activating sterol and the mechanism by which it regulates Smoothened. We report crystal structures of CRD complexed with sterols and alone, revealing that sterols induce a dramatic conformational change of the binding site, which is sufficient for Smoothened activation and unique among CRD-containing receptors. We demonstrate Hedgehog signaling requires sterol binding to Smoothened and define key residues for sterol recognition and activity. We also show that cholesterol itself binds and activates Smoothened. Furthermore, the effect of oxysterols is abolished in Smoothened mutants that retain activation by cholesterol and Hedgehog. We propose that the endogenous Smoothened activator is cholesterol, not oxysterols, and that vertebrate Hedgehog signaling controls Smoothened by regulating its access to cholesterol.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
7.7
作者：
Nachtergaele S;Whalen DM;Mydock LK;Zhao Z;Malinauskas T;Krishnan K;Ingham PW;Covey DF;Siebold C;Rohatgi R
通讯作者：
Rohatgi R
影响因子：
14.8
作者：
Greenfield, Norma J.
通讯作者：
Greenfield, Norma J.
影响因子：
2.9
作者：
GIMPL, G;KLEIN, U;FAHRENHOLZ, F
通讯作者：
FAHRENHOLZ, F
影响因子：
64.8
作者：
Corbit, KC;Aanstad, P;Reiter, JF
通讯作者：
Reiter, JF