Structures of the CXCR4 chemokine GPCR with small-molecule and cyclic peptide antagonists.
Structures of the CXCR4 chemokine GPCR with small-molecule and cyclic peptide antagonists.
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DOI：
10.1126/science.1194396
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发表时间：
2010-11-19
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Stevens RC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu B;Chien EY;Mol CD;Fenalti G;Liu W;Katritch V;Abagyan R;Brooun A;Wells P;Bi FC;Hamel DJ;Kuhn P;Handel TM;Cherezov V;Stevens RC
在免疫监测、炎症和发育的背景下，趋化因子受体是细胞迁移的关键调节因子。G蛋白偶联趋化因子受体CXCR4与癌症转移和HIV-1感染有关。在这里，我们报道了CXCR4与拮抗剂小分子IT1t和环肽CVX15结合的五个独立的晶体结构，分辨率为2.5-3.2？所有结构都显示了一个一致的同源二聚体，其界面涉及可能参与调节信号的螺旋V和VI。配体结合部位的位置和形状不同于其他G蛋白偶联受体，更接近细胞外表面。这些结构为CXCR4与其天然配体CXCL12以及与HIV-1糖蛋白gp120之间的相互作用提供了新的线索。
Chemokine receptors are critical regulators of cell migration in the context of immune surveillance, inflammation and development. The G protein-coupled chemokine receptor, CXCR4, is specifically implicated in cancer metastasis and HIV-1 infection. Here we report five independent crystal structures of CXCR4 bound to an antagonist small molecule IT1t and a cyclic peptide CVX15 at 2.5–3.2 Å resolution. All structures reveal a consistent homodimer with an interface involving helices V and VI that may be involved in regulating signaling. The location and shape of the ligand binding sites differ from other G protein-coupled receptors and are closer to the extracellular surface. These structures provide new clues about the interactions between CXCR4 and its natural ligand CXCL12 and with the HIV-1 glycoprotein gp120.
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