Small-Angle X-ray Scattering Models of APOBEC3B Catalytic Domain in a Complex with a Single-Stranded DNA Inhibitor.
Small-Angle X-ray Scattering Models of APOBEC3B Catalytic Domain in a Complex with a Single-Stranded DNA Inhibitor.
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DOI：
10.3390/v13020290
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发表时间：
2021-02-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Jameson GB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barzak FM;Ryan TM;Kvach MV;Kurup HM;Aihara H;Harris RS;Filichev VV;Harjes E;Jameson GB
在正常细胞中，作为先天免疫系统的一部分，APOBEC3 （A3A-A3H）酶将胞嘧啶脱氨为单链DNA （ssDNA）上的尿嘧啶，以混乱DNA，从而保护细胞免受一系列外源性逆转录病毒、基于DNA的寄生虫和内源性逆转录因子的攻击。然而，一些病毒和癌细胞利用这些酶，特别是A3A和A3B，逃避适应性免疫反应，从而导致耐药性的进化。我们已经合成了一类具有修饰的ssDNA的抑制剂。我们提出了基于小角度x射线散射（SAXS）数据的模型，该模型(1)证实了抑制剂在溶液状态下与活性A3B c端结构域结构体的结合模式与x射线晶体结构中揭示的底物与A3A和A3B的失活突变体的结合模式相同；(2)深入了解了纯化氧化条件下形成的二硫化物连接的失活二聚体。
In normal cells APOBEC3 (A3A-A3H) enzymes as part of the innate immune system deaminate cytosine to uracil on single-stranded DNA (ssDNA) to scramble DNA in order to give protection against a range of exogenous retroviruses, DNA-based parasites, and endogenous retroelements. However, some viruses and cancer cells use these enzymes, especially A3A and A3B, to escape the adaptive immune response and thereby lead to the evolution of drug resistance. We have synthesized first-in-class inhibitors featuring modified ssDNA. We present models based on small-angle X-ray scattering (SAXS) data that (1) confirm that the mode of binding of inhibitor to an active A3B C-terminal domain construct in the solution state is the same as the mode of binding substrate to inactive mutants of A3A and A3B revealed in X-ray crystal structures and (2) give insight into the disulfide-linked inactive dimer formed under the oxidizing conditions of purification.
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