E3 ligase c-Cbl regulates intestinal inflammation through suppressing fungi-induced noncanonical NF-κB activation.
E3 ligase c-Cbl regulates intestinal inflammation through suppressing fungi-induced noncanonical NF-κB activation.
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E3连接酶c-Cbl通过抑制真菌诱导的非典型NF-κB活化来调节肠道炎症。
DOI：
10.1126/sciadv.abe5171
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发表时间：
2021-05
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Jia XM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Duan JL;He HQ;Yu Y;Liu T;Ma SJ;Li F;Jiang YS;Lin X;Li DD;Lv QZ;Ma HH;Jia XM
c-Cbl抑制RelB活化以促进肠道真菌的保护益处并维持肠道内稳态。肠道真菌对调节宿主免疫稳态至关重要，其潜在机制尚不清楚。我们发现，树突状细胞（DC）特异性缺陷的Casitas B系淋巴瘤（c-Cbl）使小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎敏感。从机制上讲，我们确定c-Cbl在Dectin-2和Dectin-3的下游发挥作用，介导非经典核因子κB亚基RelB的泛素化和降解。因此，DC中的c-Cbl缺陷促进α-甘露聚糖诱导的RelB活化，其抑制p65介导的抗炎细胞因子基因il 10的转录，从而加重DSS诱导的结肠炎。此外，用氟康唑抑制真菌生长或抑制体内RelB活化可减轻具有DC特异性c-Cbl缺失的小鼠的结肠炎。我们还证明了c-Cbl和c-Abl酪氨酸激酶之间的相互作用，并发现用DPH（一种c-Abl激动剂）治疗可协同增加真菌诱导的c-Cbl激活，以限制结肠炎。总之，这些发现揭示了一种以前未鉴定的真菌诱导的c-Cbl/RelB轴，该轴维持肠道内稳态并保护肠道炎症。
c-Cbl suppresses RelB activation to facilitate protective benefits of commensal fungi and maintain intestinal homeostasis. Intestinal fungi are critical for modulating host immune homeostasis and underlying mechanisms remain unclear. We show that dendritic cell (DC)–specific deficiency of casitas B-lineage lymphoma (c-Cbl) renders mice susceptible to dextran sodium sulfate (DSS)–induced colitis. Mechanistically, we identify that c-Cbl functions downstream of Dectin-2 and Dectin-3 to mediate the ubiquitination and degradation of noncanonical nuclear factor κB subunit RelB. Thus, c-Cbl deficiency in DCs promotes α-mannan–induced activation of RelB, which suppresses p65-mediated transcription of an anti-inflammatory cytokine gene, il10, thereby aggravating DSS-induced colitis. Moreover, suppressing fungal growth with fluconazole or inhibition of RelB activation in vivo attenuates colitis in mice with DC-specific deletion of c-Cbl. We also demonstrate an interaction between c-Cbl and c-Abl tyrosine kinase and find that treatment with DPH, a c-Abl agonist, synergistically increases fungi-induced c-Cbl activation to restrict colitis. Together, these findings unravel a previously unidentified fungi-induced c-Cbl/RelB axis that sustains intestinal homeostasis and protects against intestinal inflammation.
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