GM1-ganglioside accumulation at the mitochondria-associated ER membranes links ER stress to Ca(2+)-dependent mitochondrial apoptosis.
GM1-ganglioside accumulation at the mitochondria-associated ER membranes links ER stress to Ca(2+)-dependent mitochondrial apoptosis.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.10.021
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发表时间：
2009-11-13
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
d'Azzo A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sano R;Annunziata I;Patterson A;Moshiach S;Gomero E;Opferman J;Forte M;d'Azzo A
线粒体相关ER膜或MAM定义内质网/线粒体并置的位置，控制这些细胞器之间的钙离子流动。我们发现，在人类溶酶体储存疾病GM1-神经节苷脂增多症的小鼠模型中，GM1-神经节苷脂积聚在MAM的糖鞘糖脂富含微域(GEM)部分，在那里它与IP3受体-1的磷酸化形式相互作用，影响这一通道的活性。内质网中耗尽的钙随后被线粒体摄取，导致细胞器内钙超载。后者诱导线粒体膜通透性，开放通透性转换孔，激活线粒体凋亡途径。这项研究确定这些宝石是钙离子在内质网和线粒体之间扩散的地方。我们提出了一种新的钙离子介导的凋亡信号机制，即GM1在宝石膜上的聚集改变了钙离子的动力学，并作为内质网应激诱导的神经细胞和线粒体介导的神经细胞凋亡的分子效应器。
Mitochondria-associated ER membranes or MAMs define the sites of endoplasmic reticulum/mitochondria juxtaposition that control Ca2+ flux between these organelles. We found that in a mouse model of the human lysosomal storage disease GM1-gangliosidosis, GM1-ganglioside accumulates in the glycosphingolipid-enriched microdomain (GEM) fractions of MAMs, where it interacts with the phosphorylated form of IP3 receptor-1, influencing the activity of this channel. Ca2+ depleted from the ER is then taken up by the mitochondria, leading to Ca2+ overload in this organelle. The latter induces mitochondrial membrane permeabilization (MMP), opening of the permeability transition pore and activation of the mitochondrial apoptotic pathway. This study identifies the GEMs as the sites of Ca2+ diffusion between the ER and the mitochondria. We propose a new mechanism of Ca2+-mediated apoptotic signalling, whereby GM1 accumulation at the GEMs alters Ca2+ dynamics and acts as a molecular effector of both ER stress–induced and mitochondria-mediated apoptosis of neuronal cells.
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