Integrin α(6) and EGFR signaling converge at mechanosensitive calpain 2.
Integrin α(6) and EGFR signaling converge at mechanosensitive calpain 2.
复制标题
DOI：
10.1016/j.biomaterials.2018.05.056
复制
发表时间：
2018-09
期刊：
影响因子：
14
通讯作者：
Peyton SR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schwartz AD;Hall CL;Barney LE;Babbitt CC;Peyton SR
细胞通过整合素感知和响应来自细胞外基质(ECM)的机械信号。众所周知，细胞外基质僵硬可以增强整合素聚集和对表皮生长因子(EGF)的反应，但我们缺乏关于这些机械敏感的生长因子受体和整合素何时或是否在细胞内汇聚的信息。为了缩小这一知识差距，我们将生物材料平台与转录学、分子生物学和功能分析相结合，将整合素介导的机械传感和表皮生长因子受体(EGFR)信号联系起来。我们发现，高整合素α6的表达控制着乳腺癌细胞在层粘连蛋白包裹的柔软底物上的黏附和运动，这模仿了细胞对表皮生长因子刺激的反应。驱动机械敏感细胞黏附和运动的机制都集中在Calain 2上，这是一种对Talin裂解和局部黏附转换至关重要的细胞内蛋白酶。表皮生长因子刺激可增强细胞在软基质上的粘附性和运动性，但需要整合素α6和钙蛋白酶2信号。综上所述，我们确定了整合素α6在乳腺癌中的新作用，即细胞与软基质上的层粘连蛋白的黏附模仿了表皮生长因子的刺激。我们发现整合素α6参与和EGFR磷酸化下游的钙蛋白酶2是一个常见的细胞内信号转导节点，并暗示整合素α6和钙蛋白酶2是在僵硬的肿瘤环境中抑制癌细胞迁移的潜在靶点。
Cells sense and respond to mechanical cues from the extracellular matrix (ECM) via integrins. ECM stiffness is known to enhance integrin clustering and response to epidermal growth factor (EGF), but we lack information on when or if these mechanosensitive growth factor receptors and integrins converge intracellularly. Towards closing this knowledge gap, we combined a biomaterial platform with transcriptomics, molecular biology, and functional assays to link integrin-mediated mechanosensing and epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling. We found that high integrin α6 expression controlled breast cancer cell adhesion and motility on soft, laminin-coated substrates, and this mimicked the response of cells to EGF stimulation. The mechanisms that drove both mechanosensitive cell adhesion and motility converged on calpain 2, an intracellular protease important for talin cleavage and focal adhesion turnover. EGF stimulation enhanced adhesion and motility on soft substrates, but required integrin α6 and calpain 2 signaling. In sum, we identified a new role for integrin α6 mechanosensing in breast cancer, wherein cell adhesion to laminin on soft substrates mimicked EGF stimulation. We identified calpain 2, downstream of both integrin α6 engagement and EGFR phosphorylation, as a common intracellular signaling node, and implicate integrin α6 and calpain 2 as potential targets to inhibit the migration of cancer cells in stiff tumor environments.
登录
查看更多内容
整合素 α 6/Akt/Erk 信号传导对于人类乳腺癌对放疗的抵抗力至关重要
影响因子：
4.6
作者：
Hu T;Zhou R;Zhao Y;Wu G
通讯作者：
Wu G
层粘连蛋白和仿生细胞外弹性增强了乳腺上皮的功能分化。
影响因子：
11.4
作者：
Alcaraz, Jordi;Xu, Ren;Mori, Hidetoshi;Nelson, Celeste M.;Mroue, Rana;Spencer, Virginia A.;Brownfield, Doug;Radisky, Derek C.;Bustamante, Carlos;Bissell, Mina J.
通讯作者：
Bissell, Mina J.
DOI：
10.1007/978-1-59745-413-1_19
发表时间：
2009
期刊：
Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)
影响因子：
--
作者：
Castello-Cros, Remedios;Cukierman, Edna
通讯作者：
Cukierman, Edna
影响因子：
16.6
作者：
Chen H;Qu J;Huang X;Kurundkar A;Zhu L;Yang N;Venado A;Ding Q;Liu G;Antony VB;Thannickal VJ;Zhou Y
通讯作者：
Zhou Y
影响因子：
4.8
作者：
Glading, A;Chang, P;Wells, A
通讯作者：
Wells, A