Dopamine transporter knockdown mice in the behavioral pattern monitor: A robust, reproducible model for mania-relevant behaviors.
Dopamine transporter knockdown mice in the behavioral pattern monitor: A robust, reproducible model for mania-relevant behaviors.
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DOI：
10.1016/j.pbb.2017.12.007
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发表时间：
2019-03
影响因子：
3.6
通讯作者：
Young, Jared W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kwiatkowski, Molly A.;Hellemann, Gerhard;Sugar, Catherine A.;Cope, Zackary A.;Minassian, Arpi;Perry, William;Geyer, Mark A.;Young, Jared W.
复制基础模型和临床模型结果的努力凸显了科学可重复性的问题。在精神病学中，可重复性问题变得更加复杂，因为复杂的行为综合征使得许多疾病难以建模。我们开发可翻译的任务，定量测量跨物种的精神病学相关行为。行为模式监测器 (BPM) 旨在分析双相情感障碍 (BD) 患者的探索行为，尤其是在躁狂发作期间发生的改变。我们使用 DAT 敲低 (KD) 小鼠系（~10% 正常表达）反复评估了 BPM 中多巴胺转运蛋白 (DAT) 表达减少的行为影响。 DAT KD 小鼠在 BPM 中表现出与人类版本任务中的急性躁狂 BD 患者一致的特征——多动、探索行为增加和空间 d 减少。我们从实验室的多个 DAT KD BPM 实验中收集了数据，以评估实验中行为结果的可重复性。分析的四个结果是：1）转换（运动活动量）； 2）饲养（探索活动）； 3）holepokes（探索活动）； 4) 空间 d（运动活动的几何图案）。通过在每个实验中将 DAT KD 小鼠与野生型 (WT) 同窝小鼠进行比较，我们计算了四种结果中每一种结果的效应大小，然后使用随机效应模型计算平均效应大小。与 WT 同窝小鼠相比，DAT KD 小鼠在四种结果中均表现出强劲、可重复的变化，包括过渡、饲养和洞洞的增加，以及空间 d 的减少。我们的结果表明，BPM 中的 DAT KD 小鼠系是躁狂相关行为的一致、可重复的模型。必须做更多的工作来评估实验中行为结果的可重复性，以推进精神病学领域并为患者开发更有效的治疗方法。
Efforts to replicate results from both basic and clinical models have highlighted problems with reproducibility in science. In psychiatry, reproducibility issues are compounded because the complex behavioral syndromes make many disorders challenging to model. We develop translatable tasks that quantitatively measure psychiatry-relevant behaviors across species. The behavioral pattern monitor (BPM) was designed to analyze exploratory behaviors, which are altered in patients with bipolar disorder (BD), especially during mania episodes. We have repeatedly assessed the behavioral effects of reduced dopamine transporter (DAT) expression in the BPM using a DAT knockdown (KD) mouse line (~10% normal expression). DAT KD mice exhibit a profile in the BPM consistent with acutely manic BD patients in the human version of the task—hyperactivity, increased exploratory behavior, and reduced spatial d. We collected data from multiple DAT KD BPM experiments in our laboratory to assess the reproducibility of behavioral outcomes across experiments. The four outcomes analyzed were: 1) transitions (amount of locomotor activity); 2) rearings (exploratory activity); 3) holepokes (exploratory activity); and 4) spatial d (geometrical pattern of locomotor activity). By comparing DAT KD mice to wildtype (WT) littermates in every experiment, we calculated effect sizes for each of the four outcomes and then calculated a mean effect size using a random effects model. DAT KD mice exhibited robust, reproducible changes in each of the four outcomes, including increased transitions, rearings, and holepokes, and reduced spatial d, vs. WT littermates. Our results demonstrate that the DAT KD mouse line in the BPM is a consistent, reproducible model of mania-relevant behaviors. More work must be done to assess reproducibility of behavioral outcomes across experiments in order to advance the field of psychiatry and develop more effective therapeutics for patients.
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