Structure-based design and synthesis of potent, ethylenediamine-based, mammalian farnesyltransferase inhibitors as anticancer agents.
Structure-based design and synthesis of potent, ethylenediamine-based, mammalian farnesyltransferase inhibitors as anticancer agents.
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DOI：
10.1021/jm1001748
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发表时间：
2010-10-14
影响因子：
7.3
通讯作者：
Hamilton AD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fletcher S;Keaney EP;Cummings CG;Blaskovich MA;Hast MA;Glenn MP;Chang SY;Bucher CJ;Floyd RJ;Katt WP;Gelb MH;Van Voorhis WC;Beese LS;Sebti SM;Hamilton AD
一类有效的抗癌药物，人法尼基转移酶（hFT酶） 抑制剂已经通过“搭载”在有效的， 恶性疟原虫的抗疟抑制剂 法尼基转移酶（PfFTase）。在4倍的基础上， 取代的乙二胺骨架，抑制剂结构简单， 易于衍生化，促进广泛的结构-活性 相关性（SAR）研究。我们最有效的抑制剂是 1f，其表现出的体外hFT酶IC 50值为 25 nM，全细胞H-Ras处理IC 50值为90 nM。 此外，值得注意的是，我们的几种抑制剂被证明是高度有效的。 对hFT酶的选择性（高达333倍）超过相关的异戊二烯基转移酶 香叶基香叶基转移酶-I（GGT酶-I）。抑制剂的晶体结构 1a与焦磷酸法呢酯（FPP）共结晶， 大鼠FTase的活性位点表明， 1a的部分通过以下稳定化： π-π堆积 与Y361β残基的相互作用，表明 结构解释观察到的重要性，这一组成部分，我们的 抑制剂的
A potent class of anticancer, human farnesyltransferase (hFTase) inhibitors has been identified by “piggy-backing” on potent, antimalarial inhibitors of Plasmodium falciparum farnesyltransferase (PfFTase). On the basis of a 4-fold substituted ethylenediamine scaffold, the inhibitors are structurally simple and readily derivatized, facilitating the extensive structure–activity relationship (SAR) study reported herein. Our most potent inhibitor is compound 1f, which exhibited an in vitro hFTase IC50 value of 25 nM and a whole cell H-Ras processing IC50 value of 90 nM. Moreover, it is noteworthy that several of our inhibitors proved highly selective for hFTase (up to 333-fold) over the related prenyltransferase enzyme geranylgeranyltransferase-I (GGTase-I). A crystal structure of inhibitor 1a co-crystallized with farnesyl pyrophosphate (FPP) in the active site of rat FTase illustrates that the para-benzonitrile moiety of 1a is stabilized by a π–π stacking interaction with the Y361β residue, suggesting a structural explanation for the observed importance of this component of our inhibitors.
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影响因子：
--
作者：
Hast MA;Fletcher S;Cummings CG;Pusateri EE;Blaskovich MA;Rivas K;Gelb MH;Van Voorhis WC;Sebti SM;Hamilton AD;Beese LS
通讯作者：
Beese LS
DOI：
10.1073/pnas.241407898
发表时间：
2001-11-06
影响因子：
11.1
作者：
Long, SB;Hancock, PJ;Beese, LS
通讯作者：
Beese, LS
影响因子：
7.3
作者：
Ohkanda, J;Lockman, JW;Hamilton, AD
通讯作者：
Hamilton, AD
影响因子：
7.3
作者：
Fletcher S;Cummings CG;Rivas K;Katt WP;Hornéy C;Buckner FS;Chakrabarti D;Sebti SM;Gelb MH;Van Voorhis WC;Hamilton AD
通讯作者：
Hamilton AD
影响因子：
7.3
作者：
Bell, IM
通讯作者：
Bell, IM