Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT-mTORC1 activation.
Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT-mTORC1 activation.
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SPOP 突变前列腺癌的内在 BET 抑制剂耐药性是由 BET 蛋白稳定和 AKT-mTORC1 激活介导的
DOI：
10.1038/nm.4379
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发表时间：
2017-09
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Huang H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang P;Wang D;Zhao Y;Ren S;Gao K;Ye Z;Wang S;Pan CW;Zhu Y;Yan Y;Yang Y;Wu D;He Y;Zhang J;Lu D;Liu X;Yu L;Zhao S;Li Y;Lin D;Wang Y;Wang L;Chen Y;Sun Y;Wang C;Huang H
溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白抑制剂正在成为有前途的抗癌疗法。编码 E3 泛素连接酶底物结合接头斑点型 POZ 蛋白 (SPOP) 的基因在前列腺癌中最常发生突变。在这里，我们证明野生型 SPOP 通过识别常见的降解决定子基序结合并诱导 BET 蛋白（BRD2、BRD3 和 BRD4）的泛素化和蛋白酶体降解。相反，前列腺癌相关的 SPOP 突变体会损害 BET 蛋白的结合和蛋白酶体降解，从而诱导它们在前列腺癌细胞和患者样本中积累。转录组和 BRD4 顺反子分析表明，SPOP 突变增强了 GTPase RAC1 和胆固醇生物合成基因的 BRD4 依赖性表达以及 AKT-mTORC1 激活。 SPOP 突变体表达赋予 BET 抑制剂抗性，并且这种效应可以通过 AKT 抑制剂克服。因此，SPOP 突变通过稳定 BET 蛋白来促进 AKT-mTORC1 激活和内在 BET 抑制剂耐药性，这表明 SPOP 突变可以成为指导前列腺癌 BET 抑制剂治疗的有效生物标志物。
Bromodomain and extraterminal domain (BET) protein inhibitors are emerging as promising anti-cancer therapies. The gene encoding the E3 ubiquitin ligase substrate-binding adaptor speckle-type POZ protein (SPOP) is most frequently mutated in prostate cancer. Here we demonstrate that wild-type SPOP binds to and induces ubiquitination and proteasomal degradation of BET proteins (BRD2, BRD3 and BRD4) by recognizing a common degron motif. In contrast, prostate cancer-associated SPOP mutants impair binding and proteasomal degradation of BET proteins, thus inducing their accumulation in prostate cancer cells and patient specimens. Transcriptome and BRD4 cistrome analyses reveal that SPOP mutation enhances BRD4-dependent expression of GTPase RAC1 and cholesterol biosynthesis genes and AKT-mTORC1 activation. SPOP mutant expression confers BET inhibitor resistance and this effect can be overcome by AKT inhibitors. Thus, SPOP mutations promote AKT-mTORC1 activation and intrinsic BET inhibitor resistance by stabilizing BET proteins, suggesting that SPOP mutation can be an effective biomarker to guide BET inhibitor-oriented therapy of prostate cancer.
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