BET bromodomain inhibition triggers apoptosis of NF1-associated malignant peripheral nerve sheath tumors through Bim induction.
BET bromodomain inhibition triggers apoptosis of NF1-associated malignant peripheral nerve sheath tumors through Bim induction.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2013.12.001
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发表时间：
2014-01-16
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Le LQ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Patel AJ;Liao CP;Chen Z;Liu C;Wang Y;Le LQ
恶性周围神经鞘瘤（MPNSTs）是一种高度侵袭性的肉瘤，在1型神经纤维瘤病（NF1）患者中零星发生。对于MPNSTs没有有效的治疗方法，它们通常是致命的。为了深入了解MPNST的发病机制，我们利用了一种新的MPNST小鼠模型，使我们能够在转录组水平上研究这些肿瘤的进化。引人注目的是，在MPNSTs中，我们发现了染色质调节因子Brd4的上调，并表明Brd4抑制深刻地抑制了生长和肿瘤发生。我们的研究结果揭示了BET溴域在MPNST发展中的新作用，并报道了一种新的机制，即溴域抑制通过诱导促凋亡的Bim诱导细胞凋亡，这可能代表了MPNST患者治疗的范式转变。此外，这些发现表明抗/促凋亡分子平衡的新表观遗传机制，并且溴结构域抑制可以改变这种平衡，有利于癌细胞凋亡。
Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (MPNSTs) are highly aggressive sarcomas that develop sporadically or in Neurofibromatosis type 1 (NF1) patients. There is no effective treatment for MPNSTs and they are typically fatal. To gain insights into MPNST pathogenesis, we utilized a novel MPNST mouse model that allowed us to study the evolution of these tumors at the transcriptome level. Strikingly, in MPNSTs we found upregulation of chromatin regulator Brd4, and show that BRD4 inhibition profoundly suppresses both growth and tumorigenesis. Our findings reveal new roles for BET bromodomains in MPNST development, and report a novel mechanism by which bromodomain inhibition induces apoptosis through induction of pro-apoptotic Bim, which may represent a paradigm shift in therapy for MPNST patients. Moreover, these findings indicate novel epigenetic mechanisms underlying the balance of anti-/pro-apoptotic molecules, and that bromodomain inhibition can shift this balance in favor of cancer cell apoptosis.
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影响因子：
16.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-12-3066
发表时间：
2013-04-01
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Cheng Z;Gong Y;Ma Y;Lu K;Lu X;Pierce LA;Thompson RC;Muller S;Knapp S;Wang J
通讯作者：
Wang J
影响因子：
7.3
作者：
Bean GR;Ganesan YT;Dong Y;Takeda S;Liu H;Chan PM;Huang Y;Chodosh LA;Zambetti GP;Hsieh JJ;Cheng EH
通讯作者：
Cheng EH
影响因子：
64.5
作者：
Delmore JE;Issa GC;Lemieux ME;Rahl PB;Shi J;Jacobs HM;Kastritis E;Gilpatrick T;Paranal RM;Qi J;Chesi M;Schinzel AC;McKeown MR;Heffernan TP;Vakoc CR;Bergsagel PL;Ghobrial IM;Richardson PG;Young RA;Hahn WC;Anderson KC;Kung AL;Bradner JE;Mitsiades CS
通讯作者：
Mitsiades CS
影响因子：
16
作者：
Cheng, EHYA;Wei, MC;Korsmeyer, SJ
通讯作者：
Korsmeyer, SJ