PP1:Tautomycetin Complex Reveals a Path toward the Development of PP1-Specific Inhibitors.
PP1:Tautomycetin Complex Reveals a Path toward the Development of PP1-Specific Inhibitors.
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DOI：
10.1021/jacs.7b09368
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发表时间：
2017-12-13
影响因子：
15
通讯作者：
Peti W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choy MS;Swingle M;D'Arcy B;Abney K;Rusin SF;Kettenbach AN;Page R;Honkanen RE;Peti W
丝氨酸/苏氨酸磷酸酶（PPP）的选择性抑制剂对于研究PPP的生物学作用和指导药物开发至关重要。生物多样性生物（例如，蓝藻、甲藻、甲虫）产生结构上不同的毒素，其是PPP的催化抑制剂。然而，大多数毒素表现出很小的选择性，通常抑制具有相似效力的多个家族成员。因此，使用这些毒素作为化学工具来研究个体PPP与其生物底物之间的关系，以及这些关系的破坏如何导致人类疾病，受到严重限制。在这里，我们表明，互变霉素（TTN）是高度选择性的一个单一的PPP，蛋白磷酸酶1（PP 1/PPP 1C）。我们的PP 1：TTN复合物的结构表明，PP 1的选择性是由TTN和PP 1特异性半胱氨酸残基Cys 127之间的共价键定义的。总之，这些数据提供了开发靶向单一PPPs（特别是PP 1）的新型探针所需的关键分子见解。
Selective inhibitors for each serine/threonine phosphatase (PPP) are essential to investigate the biological actions of PPPs and to guide drug development. Biologically diverse organisms (e.g., cyanobacteria, dinoflagellates, beetles) produce structurally distinct toxins that are catalytic inhibitors of PPPs. However, most toxins exhibit little selectivity, typically inhibiting multiple family members with similar potencies. Thus, the use of these toxins as chemical tools to study the relationship between individual PPPs and their biological substrates, and how disruptions in these relationships contributes to human disease, is severely limited. Here, we show that tautomycetin (TTN) is highly selective for a single PPP, protein phosphatase 1 (PP1/PPP1C). Our structure of the PP1:TTN complex reveals that PP1 selectivity is defined by a covalent bond between TTN and a PP1-specific cysteine residue, Cys127. Together, these data provide key molecular insights needed for the development of novel probes targeting single PPPs, especially PP1.
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影响因子：
3.5
作者：
Takeuchi, Toshifumi;Takahashi, Noriyuki;Sugawara, Fumio
通讯作者：
Sugawara, Fumio
影响因子：
64.8
作者：
GOLDBERG, J;HUANG, HB;KURIYAN, J
通讯作者：
KURIYAN, J
DOI：
10.1111/j.1742-4658.2012.08509.x
发表时间：
2013-01
期刊：
The FEBS journal
影响因子：
--
作者：
Peti W;Nairn AC;Page R
通讯作者：
Page R
DOI：
10.1073/pnas.1317395111
发表时间：
2014-03-18
影响因子：
11.1
作者：
Choy, Meng S.;Hieke, Martina;Page, Rebecca
通讯作者：
Page, Rebecca
影响因子：
15
作者：
Otrubova, Katerina;Brown, Monica;Boger, Dale L.
通讯作者：
Boger, Dale L.