Matrix metalloproteinase-8 inactivates macrophage inflammatory protein-1 alpha to reduce acute lung inflammation and injury in mice.
Matrix metalloproteinase-8 inactivates macrophage inflammatory protein-1 alpha to reduce acute lung inflammation and injury in mice.
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DOI：
10.4049/jimmunol.0900290
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发表时间：
2010-02-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Owen CA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Quintero PA;Knolle MD;Cala LF;Zhuang Y;Owen CA
为了确定基质金属蛋白酶-8 (MMP-8) 在急性肺损伤 (ALI) 中的作用，我们通过气管内途径向 MMP-8−/− 小鼠和 WT 小鼠输送 LPS 或博来霉素，或使小鼠处于高氧 (95% O2) 状态，并定期测量肺部炎症和损伤。与患有 ALI 的 WT 小鼠相比，患有 ALI 的 MMP-8−/− 小鼠的肺 PMN 和巨噬细胞计数、肺泡毛细血管屏障损伤指标、肺弹性和死亡率都有更大的增加。 LPS 处理的 MMP-8−/− 小鼠的支气管肺泡灌洗液 (BALF) 比 LPS 处理的 WT 小鼠的支气管肺泡灌洗液 (BALF) 含有更多的巨噬细胞炎症蛋白 1α (MIP-1α)，但其他促炎和抗炎介质的水平相似。患有 ALI 的 MIP-1α−/− 小鼠的急性肺部炎症和损伤少于患有 ALI 的 WT 小鼠，证实 MIP-1α 会促进小鼠的急性肺部炎症和损伤。在 MMP-8−/− 小鼠中基因删除 MIP-1α 可消除患有 ALI 的 MMP-8−/− 小鼠中增加的肺部炎症、损伤和死亡率。可溶性 MMP-8 在体外裂解并灭活 MIP-1α，但活化 PMN 上的膜结合 MMP-8 比可溶性 MMP-8 具有更强的 MIP-1α 降解活性。在 LPS 处理的 WT 小鼠的肺 PMN 上检测到高水平的膜结合 MMP-8，但在 BALF 样本中未检测到可溶性活性 MMP-8。因此，MMP-8 通过灭活 MIP-1α，在小鼠 ALI 期间抑制肺部炎症和限制肺泡毛细血管屏障损伤方面具有新的作用。此外，活化的肺 PMN 上的膜结合 MMP-8 可能是该酶的关键生物活性形式，可限制 ALI 期间的肺部炎症和肺泡毛细血管屏障损伤。
To determine the role of matrix metalloproteinase-8 (MMP-8) in acute lung injury (ALI), we delivered LPS or bleomycin by the intratracheal route to MMP-8−/− mice versus WT mice or subjected the mice to hyperoxia (95% O2) and measured lung inflammation and injury at intervals. MMP-8−/− mice with ALI had greater increases in lung PMN and macrophage counts, measures of alveolar capillary barrier injury, lung elastance, and mortality than WT mice with ALI. Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) from LPS-treated MMP-8−/− mice had more macrophage inflammatory protein-1α (MIP-1α) than BALF from LPS-treated WT mice, but similar levels of other pro- and anti-inflammatory mediators. MIP-1α−/− mice with ALI had less acute lung inflammation and injury than WT mice with ALI, confirming that MIP-1α promotes acute lung inflammation and injury in mice. Genetically deleting MIP-1α in MMP-8−/− mice abrogated the increased lung inflammation and injury and mortality in MMP-8−/− mice with ALI. Soluble MMP-8 cleaved and inactivated MIP-1α in vitro, but membrane-bound MMP-8 on activated PMNs had greater MIP-1α-degrading activity than soluble MMP-8. High levels of membrane-bound MMP-8 were detected on lung PMNs from LPS-treated WT mice, but soluble, active MMP-8 was not detected in BALF samples. Thus, MMP-8 has novel roles in restraining lung inflammation and in limiting alveolar capillary barrier injury during ALI in mice by inactivating MIP-1α. In addition, membrane-bound MMP-8 on activated lung PMNs is likely to be the key bioactive form of the enzyme that limits lung inflammation and alveolar capillary barrier injury during ALI.
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