Loss of RhoB expression enhances the myelodysplastic phenotype of mammalian diaphanous-related Formin mDia1 knockout mice.
Loss of RhoB expression enhances the myelodysplastic phenotype of mammalian diaphanous-related Formin mDia1 knockout mice.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0007102
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发表时间：
2009-09-21
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Alberts AS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
DeWard AD;Leali K;West RA;Prendergast GC;Alberts AS
骨髓增生异常综合征（MDS）的特点是无效造血和骨髓增生。 MDS 中经常发生 5 号染色体长臂的完全丢失或间质缺失。 5q 上的一种候选肿瘤抑制因子是哺乳动物透明 (mDia) 相关形式 mDia1，由 DIAPH1 (5q31.3) 编码。 mDia 家族福明作为 Rho 家族小 GTP 结合蛋白（包括 RhoB）的效应子，RhoB 也被证明具有肿瘤抑制活性。缺乏编码 mDia1 的 Drf1 基因的小鼠会出现年龄依赖性骨髓增生异常特征。我们将 mDia1 和 RhoB 敲除小鼠杂交，以测试 RhoB 表达的额外丧失是否会加剧骨髓增生异常表型。 Drf1 −/− RhoB −/− 小鼠具有生育能力且发育正常。相对于年龄匹配的 Drf1 −/− RhoB +/- 小鼠，Drf1 −/− RhoB −/− 动物的骨髓增生异常发病年龄较早，包括红细胞形状异常、脾肿大和髓外造血。此外，我们观察到，相对于 Drf1 −/− RhoB +/- 小鼠，Drf1 −/− RhoB −/− 小鼠的脾脏和骨髓中活化的单核细胞/巨噬细胞数量在统计学上显着增加。这些数据表明 RhoB 调节的 mDia1 在造血祖细胞的调节中发挥作用。
Myelodysplastic syndrome (MDS) is characterized by ineffective hematopoiesis and hyperplastic bone marrow. Complete loss or interstitial deletions of the long arm of chromosome 5 occur frequently in MDS. One candidate tumor suppressor on 5q is the mammalian Diaphanous (mDia)-related formin mDia1, encoded by DIAPH1 (5q31.3). mDia-family formins act as effectors for Rho-family small GTP-binding proteins including RhoB, which has also been shown to possess tumor suppressor activity. Mice lacking the Drf1 gene that encodes mDia1 develop age-dependent myelodysplastic features. We crossed mDia1 and RhoB knockout mice to test whether the additional loss of RhoB expression would compound the myelodysplastic phenotype. Drf1 −/− RhoB −/− mice are fertile and develop normally. Relative to age-matched Drf1 −/− RhoB +/− mice, the age of myelodysplasia onset was earlier in Drf1 −/− RhoB −/− animals—including abnormally shaped erythrocytes, splenomegaly, and extramedullary hematopoiesis. In addition, we observed a statistically significant increase in the number of activated monocytes/macrophages in both the spleen and bone marrow of Drf1 −/− RhoB −/− mice relative to Drf1 −/− RhoB +/− mice. These data suggest a role for RhoB-regulated mDia1 in the regulation of hematopoietic progenitor cells.
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