O2 regulates stem cells through Wnt/β-catenin signalling.
O2 regulates stem cells through Wnt/β-catenin signalling.
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DOI：
10.1038/ncb2102
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发表时间：
2010-10
影响因子：
21.3
通讯作者：
Simon, M. Celeste
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mazumdar, Jolly;O'Brien, W. Timothy;Johnson, Randall S.;LaManna, Joseph C.;Chavez, Juan C.;Klein, Peter S.;Simon, M. Celeste
干细胞存在于调节其功能的特殊微环境或“生态位”中。采用低氧培养条件（≤ 5% O2）的体外研究表明，O2 可用性与干细胞/前体细胞功能之间存在密切的调节联系。因此，虽然一些干细胞位于血管周围，但其他干细胞可能占据缺氧生态位并受到 O2 梯度的调节。然而，其根本机制仍不清楚。在这里，我们发现缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是缺氧适应的主要介质，通过增强下游效应子LEF-1和TCF-1的β-连环蛋白活化和表达来调节缺氧胚胎干（ES）细胞中的Wnt/β-连环蛋白信号传导。这种调节延伸到原代细胞，包括分离的神经干细胞（NSC），并且在分化细胞中没有观察到。在体内，Wnt/β-catenin 活性与海马颗粒下区 (SGZ) 的低 O2 区域密切相关，海马是 NSC 的关键生态位。 Hif-1α 缺失会损害海马 Wnt 依赖性过程，包括 NSC 增殖、分化和神经元成熟。这种下降与 SGZ 中 Wnt/β-连环蛋白信号传导的减少有关。因此，O2 的可用性可能通过 HIF-1α 调节 Wnt/β-catenin 信号传导在干细胞调节中发挥直接作用。
Stem cells reside in specialized microenvironments or “niches” which regulate their function. In vitro studies employing hypoxic culture conditions (≤ 5% O2) have revealed strong regulatory links between O2 availability and stem/precursor cell functions. Therefore, while some stem cells are perivascular, others may occupy hypoxic niches and be regulated by O2 gradients. However, the underlying mechanisms remain unclear. Here, we show that Hypoxia Inducible Factor-1α (HIF-1α), a principal mediator of hypoxic adaptations, modulates Wnt/β-catenin signalling in hypoxic embryonic stem (ES) cells by enhancing β-catenin activation and expression of downstream effectors LEF-1 and TCF-1. This regulation extends to primary cells, including isolated neural stem cells (NSCs), and is not observed in differentiated cells. In vivo, Wnt/β-catenin activity is closely associated with low O2 regions in the subgranular zone (SGZ) of the hippocampus, a key NSC niche. Hif-1α deletion impairs hippocampal Wnt-dependent processes, including NSC proliferation, differentiation and neuronal maturation. This decline correlates with reduced Wnt/β-catenin signalling in the SGZ. Therefore, O2 availability may have a direct role in stem cell regulation via HIF-1α modulation of Wnt/β-catenin signalling.
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